Abstract A87: Targeting the mitochondrial quality control machinery in acute myeloid leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Recently, we demonstrated that a subset of AML cells and stem cells have metabolic vulnerabilities in the mitochondria and oxidative phosphorylation (OXPHOS) chain that could impact on the ability of AML and AML stem cells to handle increased electron flux in the respiratory chain (Sriskanthadevan et al., Blood, 2015). To identify additional vulnerabilities in the mitochondria of AML cells and AML stem cells, we analyzed RNA expression levels of a panel of mitochondrial quality control proteins using the nCounter Analysis System (Nanostring technologies) in bulk as well as the progenitor enriched fraction of AML patients and normal donors. Among the top hits was the mitochondrial processing peptidase (MPP) that was upregulated in AML cells and progenitors compared to normal hematopoietic cells. MPP is a metallopeptidase composed of a regulatoryα subunit and a proteolytic β subunit that cleaves presequences from several nuclear encoded and mitochondrially imported proteins. To further analyze the expression of MPP in AML, we analyzed publicly available datasets (Eppert et al., (GSE30377), Laurenti et al., (GSE42414) and Norversthen et al., (GSE24759)). GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) on stem enriched as well as bulk AML cells demonstrated upregulation of MPPα and β as well as increased expression of the mitochondrial protein import pathway in a subset of AML cells and stem cells compared to normal hematopoietic cells and stem cells. To understand the importance of MPP in AML cells, we knocked down MPPα and β using shRNA in lentiviral vectors and confirmed target knockdown by immunoblotting. Knockdown of MPPα or β reduced the growth and viability of OCI-AML2 cells. Mechanistically, knockdown of MPP β increased mitochondrial ROS generation. Thus, the mitochondrial protein import pathway is upregulated in a subset of AML cells and stem cells. Moreover inhibition of this pathway at the level of MPPα and β is cytotoxic to AML cells and disrupts mitochondrial function. Citation Format: Danny V. Jeyaraju, Veronique Voisin, Ashwin Ramakrishnan, Rose Hurren, Neil Maclean, Marcela Gronda, Mark Minden, Gary Bader, Aaron D. Schimmer. Targeting the mitochondrial quality control machinery in acute myeloid leukemia. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Metabolism and Cancer; Jun 7-10, 2015; Bellevue, WA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2016;14(1_Suppl):Abstract nr A87.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».