Protein Kinase C-δ Mediates Shedding of Angiotensin-Converting Enzyme 2 from Proximal Tubular Cells
Notice bibliographique
Résumé
Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) degrades angiotensin (Ang) II to Ang-(1-7), and protects against diabetic renal injury. Soluble ACE2 fragments are shed from the proximal tubule, and appear at high levels in the urine with diabetes. High glucose-induced shedding of ACE2 from proximal tubular cells is mediated by the enzyme "a disintegrin and metalloproteinase-17″ (ADAM17). Here, we investigated the mechanism for constitutive shedding of ACE2. Mouse proximal tubular cells were cultured and ACE2 shedding into the media was assessed by enzyme activity assay and immunoblot analysis. Cells were incubated with pharmacologic inhibitors, or transfected with silencing (si) RNA. Incubation of proximal tubular cells with increasing concentrations of D-glucose stimulated ACE2 shedding, which peaked at 16 mM, while L-glucose (osmotic control) had no effect on shedding. In cells maintained in 7.8 mM D-glucose, ACE2 shedding was significantly inhibited by the pan-protein kinase C (PKC) competitive inhibitor sotrastaurin, but not by an inhibitor of ADAM17. Incubation of cells with the PKC-α and -β1-specific inhibitor Go6976, the PKC β1 and β2-specific inhibitor ruboxistaurin, inhibitors of matrix metalloproteinases-2,-8, and -9, or an inhibitor of ADAM10 (GI250423X) had no effect on basal ACE2 shedding. By contrast, the PKC-δ inhibitor rottlerin significantly inhibited both constitutive and high glucose-induced ACE2 shedding. Transfection of cells with siRNA directed against PKC-δ reduced ACE2 shedding by 20%, while knockdown of PKC-ε was without effect. These results indicate that constitutive shedding of ACE2 from proximal tubular cells is mediated by PKC-δ, which is also linked to high glucose-induced shedding. Targeting PKC-δ may preserve membrane-bound ACE2 in proximal tubule in disease states and diminish Ang II-stimulated adverse signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».