MG-124 The investicate project: Identification of new variation, establishment of stem cells, and tissue collection advancing treatment efforts
Notice bibliographique
Résumé
Objective Neurodevelopmental disorders (NDDs) are a large and complex group of disorders with varied etiologies. Recent advances in sequencing, induced stem cells, and small molecule screening technologies provide an opportunity to develop personalised treatment for NDDs. Methods The INVESTICATE project recruits patients with NDDs from Children’s Hospitals in Canada and internationally. Patients are enrolled if they have a similarly affected sibling and negative genetic tests, or a de novo balanced chromosomal rearrangement (BCR). We use Next-Generation Sequencing tools to find variation and structural variant breakpoints. Fibroblasts from patients undergo rapid induced pluripotent stem cell (iPSC) re-programming, neural progenitor cell (NPC) differentiation, CRSIPR/Cas9 mutation correction, and finally cell phenotyping. Where feasible, we collect brains from cases with reduced life expectancy. Patient-derived NPCs undergo high-throughput small molecule screening to reverse cell phenotypes associated with disease. Results INVESTICATE has recruited six families, and we identified mutations in genes not previously associated with NDDs. We identified a stop codon altering single base deletion in one family, a 51-basepair promoter deletion in another family, and a gene truncating chromosomal translocation implicating chromatin remodelling, netrins, and maintenance of brain pH in NDDs. Functional assays using iPSC-NPCs of these rare variants support their role in disease. Conclusions INVESTICATE is a rapid bedside-to-bench and back again pipeline capable of finding variants missed using standard methodology, and complements variant detection with a full battery of cell phenotyping assays, brain collection, and high-throughput screening. INVESTICATE is well positioned to attempt to provide cost-effective, personalised care to children with NDDss.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».