Can the mutant huntingtin gene product spread from cell to cell: Evidence from neuronal allografts in Huntington's disease patients (S15.002)
Notice bibliographique
Résumé
Huntington’s disease (HD) is caused by a genetically encoded pathological protein (mutant huntingtin (mHtt)), which is thought to exert its effects in a cell-autonomous manner where degeneration occurs within individual cells that carry the aberrant gene. Here, we investigated the hypothesis that mHtt (like pathogenic protein species involved in other neurodegenerative conditions) is capable of spreading within cerebral tissue. The brains of four patients with HD who received genetically unrelated fetal neural allografts at least a decade earlier were examined post-mortem. The presence of mHtt aggregates within the grafted tissue was confirmed using an array of techniques including microscopy (brightfield, fluorescence and electron), western immunoblotting and infrared spectroscopy, and a number of different antibodies targeting different epitopes of mHtt aggregates. A number of mHtt protein aggregates were located within intracerebral allografts of striatal tissue in three of these HD patients. No grafts survived in the fourth transplant recipient. The mHtt+ aggregates were observed in the extracellular matrix of the genetically unrelated transplanted tissue while in the host brain they were localized in neurons, neuropil, extracellular matrix and blood vessels. In addition, peripheral immune cells in separate HD patients contained mHtt. There are a thus a number of non cell-autonomous mechanisms which could explain these observations including transynaptic propagation as well as hematogenous transport of mHtt, among others. In summary, we have shown, for the first time, the presence of mHtt in genetically normal and unrelated allografted neural tissue transplanted into the brains of HD patients. These observations raise questions on the importance of non-cell autonomous mechanisms of protein spread in genetic disorders of the CNS, and further provide new targets for the development of therapeutic strategies. Supported by the International Organization of Glutaric Acidemia (IOGA) awarded to FC who is also recipient of a National Researcher career award from FRQS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».