A Study of the Purine Derivative AIT-082 in G93A SOD1 Transgenic Mice
Notice bibliographique
Résumé
AIT-082 is a purine derivative with neuroprotective and neurotrophic activity that is desirable in a candidate therapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Consequently, we investigated the effect of AIT-082 in a transgenic mouse model of ALS. AIT-082 (0, 1, 3, 10, 30, 60, 100 mg/kg) was given to TgN(SOD1-G93A)1Gur transgenic mice from age 30 days until death. The age at onset of clinical signs of disease and the age at death were recorded for each animal. Disease progression was measured by the weekly average distance run in a running wheel. Analysis was made by the Kaplan Meier method with log rank statistics, log rank for trend and Cox regression. Neuropathological study of the brain, spinal cord, muscles and other organs was undertaken at death. In a second experiment we studied the effect of AIT-082 (30 mg/kg) at the onset of disease and during survival of transgenic G93A SOD1 mice, beginning dosing at different ages (20, 30, 40, 60, 80 days). Disease onset was mildly earlier (i.e. worse) at 1 and 10 mg/kg AIT-082 and mildly delayed at 30 mg/kg. This improvement did not reach the usual statistical significance. There was no difference in the age at death for any treatment dose. There was no difference in the neuropathology of treated and untreated G93A mice. However, there was an early improvement in the running wheel function at all tested doses. Using Cox regression, after adjustment for sex, the mice in the running wheels had slightly delayed onset of disease without change in survival and, after adjustment for exercise, the female mice had slightly improved survival. Consequently, AIT-082 would not be an attractive candidate for ALS clinical trials as monotherapy and justification for its use in combination therapy would require additional laboratory support. There was dissociation between the endpoints of disease progression (as judged by running wheel performance) and disease onset and survival. AIT-082 improved early running wheel performance yet led to accelerated late decline and had no impact on survival. It is possible that the drug facilitates early sprouting that leads to accelerated late decline.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».