Are Animal Studies of Antipsychotics Appropriately Dosed?: Lessons from the Bedside to the Bench
Notice bibliographique
Résumé
Animal models are crucial for understanding the mechanism of action of antipsychotics. However, the dose of an antipsychotic in animal studies is often arbitrarily chosen, with haloperidol 1 mg/kg being a rather common standard. Recent clinical positron emission tomography (PET) studies in patients show all antipsychotics to block dopamine D2 receptors, and most are effective at doses that lead to 60% to 80% D2 occupancy. When occupancy exceeds 80%, the incidence of side effects rises sharply. To use this "bedside" information to inform the "bench," we measured D2 occupancy in rats using a method similar in principle to the [11C]-raclopride PET method in humans. We found that: 1) as in humans, haloperidol is effective in animal models of antipsychotic action when D2 occupancy > 70% and leads to effects in models of extrapyramidal side effects when D2 occupancy is > 80%; 2) very low doses, 0.06 mg/kg/sc, cause acute D2 occupancy of 75%; 3) and even doses that acutely saturate D2 receptors give little D2 occupancy after 24 hours due to the very short half-life of haloperidol in rats (2.5 hours versus 24 hours in humans). We conclude that most previous animal studies of antipsychotics have used doses giving rise to inappropriately high acute D2 occupancy and inappropriately low D2 occupancy between doses. We exemplify how this dosing confounder could lead to inappropriate conclusions. Data from the bedside translated to the bench--using D2 occupancy as a mediating variable--will lead to more valid animal models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,077 | 0,084 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,018 |
| Communication savante | 0,005 | 0,015 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,008 | 0,016 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».