Juvenile GM2 Gangliosidosis: A Model for Investigation of Small-molecule Therapies for Lysosomal Storage Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Juvenile GM2 gangliosidosis (jGM2) is a group of inherited neurodegenerative diseases caused by deficiency of lysosomal β-hexosaminidase A (Hex A) resulting in GM2 ganglioside accumulation in brain. Like many other lysosomal storage diseases (LSDs), no specific treatment currently exists. In order to establish clinical outcomes for the investigation of potential therapies for jGM2, I collected comprehensive information on the natural history of the condition by studying retrospective and prospectively a cohort of 21 patients with the disease, and reviewing previously published reports of 134 patients. Several symptoms at disease onset, symptom latencies, and the survival curve were described. Genotype-phenotype correlations and neuroradiological findings were also studied. Based on pre-clinical results in animal models, we studied substrate reduction therapy (SRT), with miglustat, in a phase I/II clinical trial to assess its pharmacokinetics (PK), safety, tolerability in infantile and jGM2. Miglustat showed a PK profile similar to the one found in adult patients. The drug was found to be safe and well-tolerated in patients with jGM2, with diarrhea and weight loss being the most common drug-related adverse events. The analysis of efficacy showed that SRT was unable to arrest the full neurological progression of the condition; however, relative stabilization of cognitive function was noted, which was consistent with brain MRI findings. Because of the limited efficacy obtained with SRT, enzyme-enhancement therapy was considered to be an attractive alternative therapy for the late onset forms of GM2 gangliosidosis. Screening of a FDA-approved library of approved therapeutic compounds resulted in the identification of pyrimethamine, as a potential pharmacological chaperone for mutant forms of Hex A. Relative enhancements of enzyme activity and protein levels were observed in patient cells treated with therapeutic concentrations of drug. Applying the same principles, ambroxol was identified as a potential PC for mutant glucocerebrosidase (GCC), the lysosomal enzyme that when deficient causes Gaucher disease (GD). Significant increases of residual mutant GCC were observed in cultured patients cells with type 1 GD. In conclusion, principles developed in the course of studies on jGM2 were shown to be useful for the investigation of novel small-molecule therapies for LSDs, associated with significant neurodegeneration.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».