Dabigatran and Argatroban Diametrically Modulate Thrombin Exosite Function
Notice bibliographique
Résumé
Thrombin is a highly plastic molecule whose activity and specificity are regulated by exosites 1 and 2, positively-charged domains that flank the active site. Exosite binding by substrates and cofactors regulates thrombin activity by localizing thrombin, guiding substrates, and by inducing allosteric changes at the active site. Although inter-exosite and exosite-to-active-site allostery have been demonstrated, the impact of active site ligation on exosite function has not been examined. To address this gap, we used surface plasmon resonance to determine the effects of dabigatran and argatroban, active site-directed inhibitors, on thrombin binding to immobilized γA/γA-fibrin or glycoprotein Ibα peptide via exosite 1 and 2, respectively, and thrombin binding to γA/γ'-fibrin or factor Va, which is mediated by both exosites. Whereas dabigatran attenuated binding, argatroban increased thrombin binding to γA/γA- and γA/γ'-fibrin and to factor Va. The results with immobilized fibrin were confirmed by examining the binding of radiolabeled thrombin to fibrin clots. Thus, dabigatran modestly accelerated the dissociation of thrombin from γA/γA-fibrin clots, whereas argatroban attenuated dissociation. Dabigatran had no effect on thrombin binding to glycoprotein Ibα peptide, whereas argatroban promoted binding. These findings not only highlight functional effects of thrombin allostery, but also suggest that individual active site-directed thrombin inhibitors uniquely modulate exosite function, thereby identifying potential novel mechanisms of action.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».