MB-107REST ELEVATION UNRESTRAINS SHH SIGNALING IN MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is a malignant pediatric brain tumor characterized by poor neuronal differentiation. The RE1 Silencing Transcription Factor (REST), a repressor of neurogenesis, is overexpressed in human MBs. The elevated expression of REST in a subset of patients with desmoplastic MB is associated with poor prognosis. To understand the underlying mechanisms, we generated a novel knock-in mouse expressing human REST transgene in a conditional manner in granule cell progenitors (GCPs), the cells of origin of sonic hedgehog (Shh) driven MB. Mice with constitutive activation of sonic hedgehog signaling and REST elevation (RESTKI/Ptc+/-) in their GCPs developed tumors with a significant decrease in latency and increase in penetrance. We observed that 100% of RESTKI/Ptc+/- animals developed heterogeneously proliferative and undifferentiated tumors with a striking increase in neural stem cell marker expression compared to tumor-bearing Ptc+/- animals. Mechanistic studies revealed direct transcriptional repression of Ptc by REST, which caused a total loss of Ptc expression in Ptc haploinsufficient GCPs. REST elevation in Ptc+/- GCPs also promoted significant Gli-1 dependent upregulation of the brain specific isoforms of Akt, and activation of AKT signaling. Consistent with this, 100% of RESTKI/Ptc+/- animals developed highly vascularized, infiltrative tumors with a propensity for leptomeningeal dissemination. Thus, our studies suggest that REST elevation and constitutive Shh activation cooperatively drive an aggressive disease course by deregulating proliferation and driving the expansion of a highly undifferentiated cell population, with potential to promote rapid tumor growth and tumor dissemination.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».