PNR-08NEWLY DISCOVERED ONCOGENES DRIVING AND MAINTAINING CHOROID PLEXUS CARCINOMA PROVIDE POTENTIALLY DRUGGABLE TARGETS
Notice bibliographique
Résumé
Choroid plexus carcinomas (CPCs) are poorly understood and frequently lethal brain tumours with few treatment options. The role of surgical treatment is well established, but the benefit of either chemotherapy or radiotherapy remains controversial. There is a great need for new, effective and non-toxic treatments. Using a mouse model of the disease and a large cohort of human CPCs, we performed a cross-species, genome-wide search for oncogenes within syntenic regions of chromosome gain. Our data identified a group of concurrently gained oncogenes, TAF12, NFYC, and RAD54L that cooperate in the formation and progression of CPC and reveal potential avenues for therapy. These oncogenes are co-located on human chromosome 1p32-35.3 and mouse chromosome 4qD1-D3 and were amplified in tumours of both species. TAF12 and NFYC are transcription factors that regulate the epigenome, whereas RAD54L plays a central role in DNA repair. Early in postnatal life, aberrantly proliferating choroid plexus epithelium cells develop increasingly abnormal genomes leading to genotoxic crisis. While most of these cells undergo cell death, presumably through TP53-independent mechanisms, a fraction acquire aberrant DNA repair and epigenome remodeling capacity, including amplification of TAF12, NFYC, and RAD54L. This enables them to tolerate an aberrant but stable genome and drive further transformation.Validation of aberrant DNA repair as a requirement for CPC formation and maintenance could lead to new therapies, as inhibition of DNA repair enzymes should result in intolerable DNA damage. To test this hypothesis we will utilize compounds inhibiting RAD54/ATR/ATM-driven homologous recombination up-regulation at a crucial stage of tumour development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».