Cholinergic Surveillance over Hippocampal RNA Metabolism and Alzheimer's-Like Pathology
Notice bibliographique
Résumé
The relationship between long-term cholinergic dysfunction and risk of developing dementia is poorly understood. Here we used mice with deletion of the vesicular acetylcholine transporter (VAChT) in the forebrain to model cholinergic abnormalities observed in dementia. Whole-genome RNA sequencing of hippocampal samples revealed that cholinergic failure causes changes in RNA metabolism. Remarkably, key transcripts related to Alzheimer's disease are affected. BACE1, for instance, shows abnormal splicing caused by decreased expression of the splicing regulator hnRNPA2/B1. Resulting BACE1 overexpression leads to increased APP processing and accumulation of soluble Aβ1-42. This is accompanied by age-related increases in GSK3 activation, tau hyperphosphorylation, caspase-3 activation, decreased synaptic markers, increased neuronal death, and deteriorating cognition. Pharmacological inhibition of GSK3 hyperactivation reversed deficits in synaptic markers and tau hyperphosphorylation induced by cholinergic dysfunction, indicating a key role for GSK3 in some of these pathological changes. Interestingly, in human brains there was a high correlation between decreased levels of VAChT and hnRNPA2/B1 levels with increased tau hyperphosphorylation. These results suggest that changes in RNA processing caused by cholinergic loss can facilitate Alzheimer's-like pathology in mice, providing a mechanism by which decreased cholinergic tone may increase risk of dementia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».