Modeling altered T-cell development with induced pluripotent stem cells from patients with RAG1-dependent immune deficiencies
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Primary immunodeficiency diseases comprise a group of heterogeneous genetic defects that affect immune system development and/or function. Here we use in vitro differentiation of human induced pluripotent stem cells (iPSCs) generated from patients with different recombination-activating gene 1 (RAG1) mutations to assess T-cell development and T-cell receptor (TCR) V(D)J recombination. RAG1-mutants from severe combined immunodeficient (SCID) patient cells showed a failure to sustain progression beyond the CD3(--)CD4(-)CD8(-)CD7(+)CD5(+)CD38(-)CD31(-/lo)CD45RA(+) stage of T-cell development to reach the CD3(-/+)CD4(+)CD8(+)CD7(+)CD5(+)CD38(+)CD31(+)CD45RA(-) stage. Despite residual mutant RAG1 recombination activity from an Omenn syndrome (OS) patient, similar impaired T-cell differentiation was observed, due to increased single-strand DNA breaks that likely occur due to heterodimers consisting of both an N-terminal truncated and a catalytically dead RAG1. Furthermore, deep-sequencing analysis of TCR-β (TRB) and TCR-α (TRA) rearrangements of CD3(-)CD4(+)CD8(-) immature single-positive and CD3(+)CD4(+)CD8(+) double-positive cells showed severe restriction of repertoire diversity with preferential usage of few Variable, Diversity, and Joining genes, and skewed length distribution of the TRB and TRA complementary determining region 3 sequences from SCID and OS iPSC-derived cells, whereas control iPSCs yielded T-cell progenitors with a broadly diversified repertoire. Finally, no TRA/δ excision circles (TRECs), a marker of TRA/δ locus rearrangements, were detected in SCID and OS-derived T-lineage cells, consistent with a pre-TCR block in T-cell development. This study compares human T-cell development of SCID vs OS patients, and elucidates important differences that help to explain the wide range of immunologic phenotypes that result from different mutations within the same gene of various patients.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle