PCM-20PRE-CLINICAL DRUG SCREEN IN A PDX ETMR MOUSE MODEL
Notice bibliographique
Résumé
Embryonal tumors with multilayered rosettes (ETMR) is a subgroup of CNS-PNETs with three histological variants: ependymoblastoma (EBL), medulloepithelioma (MEPL) and embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR). They are clinically and genetically highly similar, occur mostly in infants and young children with a very aggressive clinical course and poor outcome. To develop novel treatment strategies we performed a drug screen and identified drugs that effectively inhibit survival of the ETMR cell line BT183 in vitro and in vivo. Our drug library comprised 30 drugs having one of the following criteria: approval for treatment in children, classic chemotherapeutics, drugs from the ETMR treatment protocol and novel compounds for targeted therapy. Overall, ten drugs inhibited BT183 cell growth in vitro with an IC50 <120 nM. Among them were three topoisomerase inhibitors and two demethylating reagents. Our drug combination screen showed that the demethylating compound decitabine and the topoisomerase I inhibitor topotecan act synergistically on BT183 cells. Seven compounds were tested in our ETANTR xenograft mouse model by single treatment regimen. Preliminary data suggest that volasertib and topotecan slow down tumor progression and extend survival of tumor-bearing animals. Decitabine, alisertib and MLN0128 also show some effect, but have extensive toxicity in the animals. Currently, we are testing combination treatment of decitabine and topotecan in vivo and are establishing a second PDX ETMR model for our screen. Our data suggest that epigenetic drugs alone or in combination with classic chemotherapeutic regimens should be considered as a novel treatment strategy for ETMR tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».