AT-21INTEGRATED (EPI)GENOMIC ANALYSES IDENTIFY SUB-GROUP SPECIFIC THERAPEUTIC TARGETS IN CNS RHABDOID TUMORS
Notice bibliographique
Résumé
Atypical Teratoid Rhabdoid Tumors (ATRTs) are the most common malignant embryonal brain tumors arising in younger children that are distinctly lethal cancers for which effective therapies are lacking. In this study, we integrated whole genome/exome/transcriptome sequencing as well as methylation and nucleosomal profiling analyses to comprehensively define the genomic and epigenomic landscape of ATRT sub-groups and identify sub-group specific therapeutic targets. Integration of multiplatform genomic analyses revealed novel recurrent genetic alterations in upto 20% of ATRTs in genes with functions in neural development and epigenetic regulation. Global methylation and gene expression analyses of primary tumors indicated segregation of ATRTs into three epigenetic sub-groups (group 1, 2A and 2B) that correlated with distinct lineage and clinical features. Group 1 ATRT exhibited enrichment of neurogenic/NOTCH signaling loci and were predominantly supra-tentorial tumors with a median age of 24 months. Group 2A tumors were predominantly infra-tentorial locations in the youngest patients, while group 2B tumors were characteristically spinal in location. BMP signaling and mesenchymal differentiation genes were commonly enriched in group 2A and 2B tumors. ATAC-seq analyses revealed a chromatin landscape associated with each ATRT sub-group, that correlated with sub-group specific therapeutic response in ATRT cell lines to a panel of signaling (NOTCH, BMP, Dasatinib) and epigenetic (EZH2, G9a, BRD4) inhibitors. Significantly, we discovered that differential methylation of a novel, PDGFRβ associated enhancer element confers robust sensitivity to tyrosine kinase inhibitors Dasatinib and Nilotinib in group 2 ATRTs, and suggest these as novel agents for this highly lethal ATRT sub-type.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».