TB-08MECHANISMS OF IMMUNE RESISTANCE IN PEDIATRIC POSTERIOR FOSSA TUMORS
Notice bibliographique
Résumé
Posterior fossa tumors (PFT) such as medulloblastoma (MB) and atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT) are aggressive and malignant pediatric brain tumors. Tumor recurrence is common with no available cure. The current standard-of-care can cause significant morbidities including a sharply elevated risk for secondary malignancies, ototoxicity and neurophysiological sequelae. Here, we offer a new therapeutic approach for children with recurrent/refractory PFT, which harnesses the killing capacity of natural killer (NK) cells. This is predicated on our ability to deliver ex vivo expanded and activated clinical grade NK cells to the tumor microenvironment through an ommaya reservoir. In pre-clinical studies we observed that many MBs and ATRT were susceptible to NK cells in vitro and in vivo. These observations provided support for a first in humans Phase I trial (NCT02271711) to examine the safety and feasibility of infusing NK cells into the fourth ventricle of patients with recurrent/refractory PFTs. Our in vitro studies also identified resistance to NK-mediated lysis in a subset of MBs and ATRTs. This resistance was caused by the epigenetic upregulation of the growth and differentiation factor-1 (GDF-1), a member of the TGF-beta family, in ATRTs and the elevated expression of the programmed death-ligand 1 (PD-L1) in MBs. Their genetic and pharmacological manipulation countered tumor cell resistance to cytolysis by NK cells. Mis-regulation of these molecules was also observed in patient samples, setting the stage for their development as biomarkers to predict tumor response, and providing justification for subsequent clinical trials combining NK cells with epigenetic modifiers.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».