ADRB2, pain and opioids in mice and man
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aims We aim to characterize the effects of variation within ADRB2 -gene on pain and opioid requirements in human patients. We will assess ADRB2-OPRM1-6TM heterodimer as a molecular mechanism, potentially explaining pronociceptive and antianalgetic effects, using preclinical in vitro and in vivo models. We will further assess clinical significance via its genetic proxy, rs563649 in humans Methods In humans, experimental and postoperative pain and opioid responses were assessed in 1000 breast cancer surgery patients. Association of ADRB2 (n = 40) and OPRM1 (n = 1) polymorphisms was assessed using linear regression and analysis of variances (ANOVA). In vitro methods involved immunofluorescence microscopy (IF), cellular localization and translocation of 6TM/β2AR-heterodimers and Ca 2+ -measurements. Behavioral in vivo characterization was performed in mice using formalin, von Frey, hot plate and cold plate tests after administration of morphine, specific OPRM1-6TM agonist IBNtxA and ADRB2-antagonist ICI118,551. Results In humans, several ADRB2 SNPs were associated with pain and opioid phenotypes. The strongest associations were seen between cold pain phenotypes and rs17108817 & rs11957757 (p < 0.0001). In vitro , coexpression with β 2 -Ars increased translocation of 6TM-MOR to plasma membrane and Ca 2+ responses after treatment with selective 6TM-agonist, IBNtxA, compared with the cells expressing OPRM1-6TM alone. In vivo , co-administration of P2AR selective antagonist ICI 118,551 increased analgesic efficacy of opioids in a synergistic manner and reduced opioid-induced hyperalgesia. Conclusions Our findings suggest that ADRB2 and genetic variation in ADRB2 -gene are involved in the modulation of human pain and opioid responses. 6TM-MOR/P2-AR heterodimerization represents a molecular mechanism causing excitatory cellular effects and sufficient explanatory potential to explain pronociceptive and antianalgesic effects. Our animal findings further confirmed the concept of β 2 -AR and 6TM-MOR interaction in vivo . We suggest that co-administration of β-blockers with opioids might increase efficacy and safety of OPRM1 agonists.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».