Cumulative defects in DNA repair pathways drive the PARP inhibitor response in high-grade serous epithelial ovarian cancer cell lines
Notice bibliographique
Résumé
// Hubert Fleury 1, 2 , Euridice Carmona 1, 2 , Vincent G. Morin 1, 2 , Liliane Meunier 1, 2 , Jean-Yves Masson 3, 4 , Patricia N. Tonin 5, 6, 7 , Diane Provencher 1, 2, 8 and Anne-Marie Mes-Masson 1, 2, 9 1 Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montreal, Canada 2 Institut du cancer de Montréal, Montreal, Canada 3 Genome Stability Laboratory, CHU Research Center, Québec City, Canada 4 Department of Molecular Biology, Medical Biochemistry and Pathology, Laval University Cancer Research Center, Québec City, Canada 5 Cancer Research Program (CRP), The Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Canada 6 Department of Human Genetics, McGill University, Montreal, Canada 7 Department of Medicine, McGill University, Montreal, Canada 8 Division of Gynecologic Oncology, Université de Montréal, Montreal, Canada 9 Department of Medicine, Université de Montréal, Montreal, Canada Correspondence to: Anne-Marie Mes-Masson, email: anne-marie.mes-masson@umontreal.ca Keywords: olaparib, high-grade serous epithelial ovarian cancer, DNA repair pathways, NER, MMR Received: January 27, 2016 Accepted: June 09, 2016 Published: June 27, 2016 ABSTRACT PARP inhibitors (PARPi), such as Olaparib, have shown promising results in high-grade serous (HGS) epithelial ovarian cancer (EOC) treatment. PARPi sensitivity has been mainly associated with homologous recombination (HR) deficiency, but clinical trials have shown that predicting actual patient response is complex. Here, we investigated gene expression microarray, HR functionality and Olaparib sensitivity of 18 different HGS EOC cell lines and demonstrate that PARPi sensitivity is not only associated with HR defects. Gene target validation show that down regulation of genes in the nucleotide excision repair (NER) and mismatch repair (MMR) pathways ( ERCC8 and MLH1 , respectively) increases PARPi response. The highest sensitivity was observed when genes in both the HR and either NER or MMR pathways were concomitantly down regulated. Using clinical samples, patients with these concurrent down regulations could be identified. Based on these results, a novel model to predict PARPi sensitivity is herein proposed. This model implies that the extreme responders identified in clinical trials have deficiencies in HR and either NER or MMR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».