Mechanisms Underlying Cardioprotective Effects of Glucagon like Peptide-1 in Ischemia-reperfusion Injury
Notice bibliographique
Résumé
Cardioprotective effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), the GLP-1 receptor (GLP-1R) agonist exendin-4 (Ex-4), and GLP-1(9-36), a cleavage product of GLP-1, were examined in ischemia-reperfusion (I/R) models of both isolated mouse hearts and cultured cardiac myocytes (CMs) using both wild-type (WT) and GLP-1R knockout (Glp1r-/-) mice. In WT hearts, GLP-1 and Ex-4 significantly improved left ventricular functional recovery vs. untreated controls following I/R, whether the drugs were administered prior to ischemia (pre-ischemia) or during reperfusion (post-ischemia). Surprisingly, the cardioprotective effects of pre- and post-ischemia treatments with GLP-1, but not Ex-4, remained evident in Glp1r-/- hearts. Although pre-ischemia infusion of GLP-1(9-36) induced lower functional recovery than untreated controls, post-ishemia infusion of GLP-1(9-36) augmented functional recovery and reduced infarct size to a similar extent to that of GLP-1 and Ex-4 in hearts from both WT and Glp1r-/- mice. Mass spectrometry was used to assay conversion of GLP-1 to GLP-1(9-36) in coronary effluents of isolated mouse hearts. Within 15 min of infusing GLP-1, significant amounts of GLP-1(9-36) were generated by the heart. By 30 min, only trace amounts of intact GLP-1 remained in coronary effluents indicating the heart rapidly converts GLP-1 to GLP-1(9-36). In CMs undergoing simulated I/R injury in vitro, both GLP-1(9-36) and Ex-4 significantly improved cell viability, LDH release and caspase-3 activation. These effects were significantly attenuated by co-treatments with LY294002, PD98059 and Ex(9-39), inhibitors of PI3K, ERK1/2, and GLP-1R respectively. The actions of Ex-4, but not GLP-1(9-36), were lost in CMs isolated from Glp1r-/- mice and only GLP-1(9-36), but not Ex-4, improved the survival of human aortic endothelial cells (HAEC) undergoing simulated I/R injury. Of note, both GLP-1 and GLP-1(9-36) treatments also demonstrated potent vasodilatory effects, as manifested by increased coronary flow rates in isolated hearts and increased diameters of pre-constricted mesenteric arteries isolated from both WT and Glp1r-/- mice. The cardioprotective effects on isolated hearts and vasodilatory effects on isolated mesenteric arteries, induced by GLP-1 was blunted by co-treatment with a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme inhibitor known to block conversion of GLP-1 to GLP-1(9-36). Together, these data suggest that the beneficial effects of GLP-1 in I/R injury are mediated in part by GLP(9-36) and support the existence of a GLP-1(9-36) responsive, but Ex(9-39)-sensitive cardioprotective signaling pathway distinct from that associated with the classical GLP-1R.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».