Effect of O6-Substituted Guanine Analogs on O6-methylguanine DNA-methyltransferase Expression and Glioblastoma Cells Viability
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Glioblastoma multiforme (GBM) is often associated with a poor survival prognostic for patients. The main reason seems to be the acquired or inherent resistance to the chemotherapeutic agent used to treat the tumor, temozolomide (TMZ). To this day, the most recognized pathway of resistance is the DNA Direct Repair pathway by the means of the protein O6- methylguanine DNA-methyltransferase (MGMT). OBJECTIVES: To design and synthesize a series of MGMT inhibitors that can sensitize GBM cells to TMZ. METHODS: Twenty-five O6-alkyl, O6-aryl and O6-substituted-aryl guanine analogs including nine novel compounds were synthesized, characterized, analyzed by molecular docking and tested on the T98G GBM cells viability. RESULTS: Following molecular modeling with MGMT, the newly designed compounds 19, 22, and 24 emerged as the most promising MGMT ligands and displayed modest cytotoxicity. Guanine analog (19), bearing a p-nitrobenzyl moiety, reduced considerably the O6-methylguanine DNAmethyltransferase expression level. When combined with TMZ (1), which is used as first line treatment for brain tumors, compounds 19, 22, and 24 decreased T98G cells proliferation by 32%, 68% and 50%, respectively. TMZ (1) displayed negligible effect on the proliferation of these cells further supporting the notion that this cell model is resistant to this alkylating agent. CONCLUSION: Overall, these results notably highlight a group of MGMT inhibitors that warrants further exploration in the development of therapeutic options to circumvent TMZ resistance in brain tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».