Positive regulation of the <i>Candida albicans</i> multidrug efflux pump Cdr1p function by phosphorylation of its N-terminal extension
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Overexpression of ATP-binding cassette (ABC) transporters is a frequent cause of multidrug resistance in cancer cells and pathogenic microorganisms. One example is the Cdr1p transporter from the human fungal pathogen Candida albicans that belongs to the pleiotropic drug resistance (PDR) subfamily of ABC transporters found in fungi and plants. Cdr1p is overexpressed in several azole-resistant clinical isolates, causing azole efflux and treatment failure. Cdr1p appears as a doublet band in western blot analyses, suggesting that the protein is post-translationally modified. We investigated whether Cdr1p is phosphorylated and the function of this modification. METHODS: Phosphorylated residues were identified by MS. Their function was investigated by site-directed mutagenesis and expression of the mutants in a C. albicans endogenous system that exploits a hyperactive allele of the Tac1p transcription factor to drive high levels of Cdr1p expression. Fluconazole resistance was measured by microtitre plate and spot assays and transport activity by Nile red accumulation. RESULTS: We identified a cluster of seven phosphorylated amino acids in the N-terminal extension (NTE) of Cdr1p. Mutating all seven sites to alanine dramatically diminished the ability of Cdr1p to confer fluconazole resistance and transport Nile red, without affecting Cdr1p localization. Conversely, a Cdr1p mutant in which the seven amino acids were replaced by glutamate was able to confer high levels of fluconazole resistance and to export Nile red. CONCLUSIONS: Our results demonstrate that the NTE of Cdr1p is phosphorylated and that NTE phosphorylation plays a major role in regulating Cdr1p and possibly other PDR transporter function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».