Insights into the Interactions between CFTR and Small Molecule Modulators
Notice bibliographique
Résumé
Cystic Fibrosis (CF) is a life-threatening autosomal recessive disease affecting 1:3600 children born in Canada. CF is caused by mutations in the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) chloride channel. The most common disease causing mutation is a deletion of residue F508, resulting in a structurally compromised protein which is retained in the endoplasmic reticulum and targeted for proteasomal degradation. Therapeutic strategies currently being pursued to alleviate the afflictions caused by this and other mutants include the use of corrector compounds to modify the surface expression of the channel, and potentiator compounds to increase cAMP-mediated channel activity. Despite the discovery of a number of small molecules affecting CFTR, much is still unknown about the nature of these interactions. This thesis contains the investigation of two potentiators: VRT-532 and VX-770, and two correctors VX-809 and C18. We assessed the consequences of interactions with these drugs on CFTR channel activity, ATPase activity and phosphorylation. We demonstrated that VRT-532 binds directly to mutant CFTR to modify its channel and ATPase activity. VX-770, known to bind directly to CFTR, can stimulate channel activity in the absence of cAMP stimulation in baby hamster kidney (BHK) cells. Correctors VX-809 and C18, based off the same molecular scaffold, are both capable of acutely augmenting cAMP-stimulated channel activity, providing evidence for potentiator activities in these compounds. Quantitative mass spectrometry (MS) techniques demonstrate a defect in phosphorylation at Ser-660 in the regulatory (R) domain in the major mutant. Treatment with C18 was unable to repair this defect. These novel findings regarding interactions between several small molecules and CFTR contributes to the understanding of the mechanism of action of these compounds, and will help identify how they may be modified for greater efficacy to improve the treatment of CF disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».