Targeting synthetic lethality between the SRC kinase and the EPHB6 receptor may benefit cancer treatment
Notice bibliographique
Résumé
// James M. Paul 1, * , Behzad Toosi 2, * , Frederick S. Vizeacoumar 2, * , Kalpana Kalyanasundaram Bhanumathy 2 , Yue Li 3, 4, 5 , Courtney Gerger 2 , Amr El Zawily 2, 6 , Tanya Freywald 7 , Deborah H. Anderson 7 , Darrell Mousseau 8 , Rani Kanthan 2 , Zhaolei Zhang 3, 4 , Franco J. Vizeacoumar 2, 7 , Andrew Freywald 2 1 Department of Biochemistry, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, S7N 5E5, Canada 2 Department of Pathology and Laboratory Medicine, College of Medicine, University of Saskatchewan, Royal University Hospital, Saskatoon, SK, S7N 0W8, Canada 3 Department of Computer Science, University of Toronto, Toronto, ON, M5S 3G4, Canada 4 The Donnelly Centre, University of Toronto, Toronto, ON, M5S 3E1, Canada 5 Present address: Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, 02139, USA 6 Faculty of Science, Damanhour University, Damanhour, 22516, Egypt 7 Cancer Research, Saskatchewan Cancer Agency, Saskatoon, SK, S7N 5E5, Canada 8 Cell Signaling Laboratory, Neuroscience Cluster, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, S7N 5E5, Canada * These authors contributed equally to this work Correspondence to: Franco J. Vizeacoumar, email: franco.vizeacoumar@usask.ca Andrew Freywald, email: andrew.freywald@usask.ca Keywords: breast cancer, genetic interaction, synthetic lethality, EPHB6, SRC kinase Received: April 22, 2016 Accepted: June 17, 2016 Published: July 13, 2016 ABSTRACT Application of tumor genome sequencing has identified numerous loss-of-function alterations in cancer cells. While these alterations are difficult to target using direct interventions, they may be attacked with the help of the synthetic lethality (SL) approach. In this approach, inhibition of one gene causes lethality only when another gene is also completely or partially inactivated. The EPHB6 receptor tyrosine kinase has been shown to have anti-malignant properties and to be downregulated in multiple cancers, which makes it a very attractive target for SL applications. In our work, we used a genome-wide SL screen combined with expression and interaction network analyses, and identified the SRC kinase as a SL partner of EPHB6 in triple-negative breast cancer (TNBC) cells. Our experiments also reveal that this SL interaction can be targeted by small molecule SRC inhibitors, SU6656 and KX2-391, and can be used to improve elimination of human TNBC tumors in a xenograft model. Our observations are of potential practical importance, since TNBC is an aggressive heterogeneous malignancy with a very high rate of patient mortality due to the lack of targeted therapies, and our work indicates that FDA-approved SRC inhibitors may potentially be used in a personalized manner for treating patients with EPHB6-deficient TNBC. Our findings are also of a general interest, as EPHB6 is downregulated in multiple malignancies and our data serve as a proof of principle that EPHB6 deficiency may be targeted by small molecule inhibitors in the SL approach.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».