A phase I/II study of TKM-080301, a <i>PLK1</i>-targeted RNAi in patients with adrenocortical cancer (ACC).
Notice bibliographique
Résumé
2547 Background: Polo-like kinase 1 (PLK1) regulates critical aspects of tumor progression. High expression levels correlate with poor survival in ACC. TKM-080301 is a lipid nanoparticle formulation of a siRNA against PLK1. Methods: TKM-080301 was evaluated in an open-label study with dose escalation and expansion phases in patients with refractory ACC. TKM-080301 was infused IV over 30 minutes on days 1, 8, and 15 of a 28-day cycle. Primary study objectives included assessment of safety and anti-tumor activity by RECIST 1.1 after every 2 cycles. Results: Sixteen patients were treated at 0.6 or 0.75 mg/kg/week for up to 18 cycles. Eight received at least 2 cycles of study treatment and were evaluable for tumor response. Four had a best response of stable disease including one with a 13% reduction of target tumor diameter. One 51 yo man with metastatic intraperitoneal non-functional ACC had a partial response (target tumor reduction of 19% after cycle 2 and 49% after cycle 14). Residual tumor was resected and histopathology showed near-complete necrosis. Paired tumor/normal whole exome sequencing of this tumor revealed key somatic alterations including a missense mutation (Q331H) in TP53’s DNA binding domain, an NF1 nonsense mutation (S365*), and a missense ARID1A mutation (A438V). RNA sequencing showed elevated expression of PLK1 (FPKM = 13.5) in this tumor compared to a normal adrenal RNA control (FPKM = 0.95). Two subjects completed at least 6 cycles. Subjects were discontinued for progressive disease (7); infusion reactions (2); acute respiratory failure (1); elevated LFTs (1); or bowel obstruction (1). Most common AEs related to TKM-080301 were pyrexia (56%); chills (50%); back pain (31%); infusion reaction (31%); and nausea (25%). Serious AEs related to TKM-080301 were ECG T-wave inversion and musculoskeletal pain (1) and infusion reaction (1). Conclusions: TKM-080301 has been tolerated at a dose of 0.6 - 0.75 mg/kg for up to 18 cycles. Preliminary anti-tumor efficacy has been observed. A potential molecular therapeutic context of increased PLK1 expression with inactivation of p53 or NF1 was observed in a remarkable responder. Further evaluation of PLK1 as a therapeutic target of TKM-080301 in ACC is warranted. Clinical trial information: NCT01262235.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».