Abstract 4489: Using functional data from Roadmap Epigenomics to inform analysis of rare variants linked to gene expression in a large colorectal cancer study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract To investigate the role of low frequency and rare genetic variation in colorectal cancer (CRC) susceptibility, the Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium (GECCO) and the Colorectal Cancer Family Registry (CCFR) conducted whole genome sequencing and imputed into genome-wide association studies (GWAS) of 14,718 CRC cases and 12,186 controls. These data provide a unique opportunity to investigate rare variants, which contribute to the majority of the variation in the genome. To improve power for discovering rare CRC susceptibility variants (<1% MAF), Roadmap Epigenomics data were used to construct biologically relevant testing sets of enhancers, promoters and exons for gene-based association testing across the genome. Since enhancers exert their effects by impacting expression of target genes, we defined enhancer-gene networks by linking enhancer(s) to target gene expression using Roadmap chromatin state maps and gene expression. Variants in linked enhancers from digestive and immune tissues were aggregated together with variants in the promoter and non-synonymous coding variants in the target gene. We tested 9,884 variant sets for association with CRC risk using the Mixed effects Score Test (MiST). Our most significant findings are for acyl-Coenzyme A dehydrogenase, C-2 to C-3 short chain precursor-ACADS (p = 1×10−4), AlkB homologs, including AlkB homolog 1-ALKBH1 (p = 2×10−4), and SRA stem-loop interacting RNA binding protein-SLIRP (p = 2×10−4). We will replicate these findings within the Colorectal Cancer Transdisciplinary Study (CORECT), as well as additional samples currently genotyped in CCFR and GECCO (over 25,000 CRC cases and controls). Although the top findings are statistically non-significant in this initial dataset, each of these genes linked to molecular pathways implicated in CRC carcinogenesis (fatty acid metabolism, DNA/RNA repair, and Nuclear Receptor signaling pathway, which interacts with the Wnt, beta-catenin pathways to result in a diverse array of cellular effects including altered cellular adhesion, tissue morphogenesis, and oncogenesis). Our current findings suggest that although functional insight can improve power for novel discovery, even larger sample sizes and/or pathway-based analyses are necessary to understand the role of rare variants in CRC carcinogenesis. Citation Format: Stephanie A. Bien, Tabitha A. Harrison, Paul L. Auer, Flora Qu, Jeroen Huyghe, Barbara Banbury, Peyton Greenside, Goncalo R. Abecasis, Sonja I. Berndt, Stephane Bézieau, Hermann Brenner, Graham Casey, Andrew T. Chan, Jenny Chang-Claude, Sai Chen, Joshua D. Smith, Loic Le Marchand, Christopher Carlson, Polly A. Newcomb, Christian Fuchsberger, Marty L. Slattery, Hyun M. Kang, Emily White, John Potter, Steven J. Gallinger, Michael Hoffmeister, Stephen B. Gruber, Deborah A. Nickerson, Ulrike Peters, Anshul Kundaje, Li Hsu. Using functional data from Roadmap Epigenomics to inform analysis of rare variants linked to gene expression in a large colorectal cancer study. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 4489.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,014 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».