Abstract 3798: A glycan-binding malaria protein provides therapeutic access to cisplatin-resistant bladder cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Bladder cancer is a disease of compelling morbidity and mortality mainly due to its high recurrence rate. Cisplatin-based chemotherapy is an integral part of muscle invasive bladder cancer (MIBC) treatment. Although responses are common, a significant number of patients develop resistance to cisplatin and second line treatment options are not well established. No improvement of the MIBC treatment strategy has been achieved in the past two decades and therefore; new approaches to systemic therapy are urgently needed. The Plasmodium falciparum host-cell anchor protein VAR2CSA has been evolutionarily optimized to bind distinctly modified chondroitin sulfate (CS) glycosaminoglycan (GAG) chains expressed exclusively in the mammalian placenta. This is the underlying key event behind pregnancy-associated malaria outbreaks in endemic regions of the world. We have recently discovered that placental-type CS chains are re-expressed in the malignant compartment as a secondary oncofetal CS (ofCS) modification (Salanti et al. 2015, Cancer Cell). In the present study, we have analyzed the expression and role of ofCS in cisplatin-resistant bladder cancer and evaluated the potential of a VAR2-drug conjugate (VDC) to target cisplatin-resistant tumors. Using recombinant VAR2CSA protein (rVAR2) as an ofCS detection reagent, we analyzed a tissue microarray of 52 chemotherapy-naïve MIBC samples, with 36 matched post-chemotherapy cystectomy specimens from patients receiving neoadjuvant gemcitabine/cisplatin. In chemoresistant tumor specimens, of-CS expression was significantly upregulated in residual patient tumors after neoadjuvant chemotherapy (p = 0.001) and it was associated with advanced tumor stage (ypT3/4, p = 0.005) and poor overall survival (p = 0.04). Microarray analysis of primary human bladder tumors and subsequent in situ proximity ligation assay validation identified S100A9 and CD44 as the major ofCS-modified proteoglycans in chemoresistant bladder cancer. Binding of rVAR2 to ofCS chains on bladder cancer cells facilitated rapid internalization of the protein. Moreover, a rVAR2-drug conjugate (VDC) efficiently killed all bladder cancer cells in the low nanomolar IC50 concentration range in vitro and retarded growth of chemoresistant orthotopic MIBC xenografts in vivo. In summary, we demonstrate how a glycan-binding malaria protein can be utilized to gain therapeutic access to cisplatin-resistant bladder cancer. Thus, we provide a method to target cancer-specific glycan modifications for therapeutic intervention as a second line treatment in MIBC, not responding to cisplatin. Citation Format: HTOO ZARNI OO, Roland Seiler, Sherry S. Lee, Davide Tortora, Gunjan Kumar, Chris Wang, Thomas M. Clausen, Mette Ø. Agerbæk, Jamie R. Rich, John S. Babcook, Peter C. Black, Ali Salanti, Mads Daugaard. A glycan-binding malaria protein provides therapeutic access to cisplatin-resistant bladder cancer. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 3798.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».