Synergistically acting agonists and antagonists of G protein–coupled receptors prevent photoreceptor cell degeneration
Notice bibliographique
Résumé
Photoreceptor cell degeneration leads to visual impairment and blindness in several types of retinal disease. However, the discovery of safe and effective therapeutic strategies conferring photoreceptor cell protection remains challenging. Targeting distinct cellular pathways with low doses of different drugs that produce a functionally synergistic effect could provide a strategy for preventing or treating retinal dystrophies. We took a systems pharmacology approach to identify potential combination therapies using a mouse model of light-induced retinal degeneration. We showed that a combination of U.S. Food and Drug Administration-approved drugs that act on different G protein (heterotrimeric guanine nucleotide-binding protein)-coupled receptors (GPCRs) exhibited synergistic activity that protected retinas from light-induced degeneration even when each drug was administered at a low dose. In functional assays, the combined effects of these drugs were stimulation of Gi/o signaling by activating the dopamine receptors D2R and D4R, as well as inhibition of Gs and Gq signaling by antagonizing D1R and the α1A-adrenergic receptor ADRA1A, respectively. Moreover, transcriptome analyses demonstrated that such combined GPCR-targeted treatments preserved patterns of retinal gene expression that were more similar to those of the normal retina than did higher-dose monotherapy. Our study thus supports a systems pharmacology approach to identify treatments for retinopathies, an approach that could extend to other complex disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».