Melanoma and immunotherapy bridge 2015
Notice bibliographique
Résumé
The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway has been implicated in multiple cancers, and as a regulator of many key oncogenic processes. Our studies implicate a role for this pathway in resistance to both targeted and immune therapies for melanoma. Materials and methods: Melanoma cell lines and clinical specimens were utilized to study the significance and functional consequences of the PI3K/AKT/mTOR pathway. Analyses of clinical specimens were performed under institution review board-approved protocols. Results: Pilot whole genome expression profiling and synthetic lethality screens implicated oxidative phosphorylation (OxPhos) in resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAF-mutant human melanoma cell lines. Characterization of panels of human cell lines with de novo or acquired resistance to MAPK pathway inhibitors demonstrated that ~50 % of the cell lines exhibited a high OxPhos phenotype. The presence of high OxPhos correlated with increased expression of PGC1-alpha and with sensitivity to combined inhibition of the MAPK pathway and mTORC1/2. mTORC1/2 inhibition caused cytoplasmic sequestration of MITF and subsequent decreased expression of MITF-regulated genes, including PGC1-alpha. In vitro testing demonstrated that a direct OxPhos inhibitor similarly achieved growth inhibition and apoptosis in some human melanoma cell lines with high OxPhos. Further, the OxPhos inhibitor abrogated the growth of inhibitor-resistant BRAF mutant human melanoma cell lines in vivo. Activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway by loss of PTEN was also shown to promote resistance to T cell mediated cell killing in vitro and in vivo. Loss of PTEN correlated with decreased CD8 cell infiltrates in clinical specimens and increased expression of immunosuppressive cytokines. While pan-PI3K inhibitors inhibited immune cell viability and function, isoform-selective inhibitors did not significantly affect immune function and they produced synergy with immunotherapy. Conclusions: The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway is an important regulator of key cellular processes in melanoma, and should be considered as a candidate combinatorial partner for both targeted and immune therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».