A Tumor Suppressor microRNA Defines the Leukemic Hierarchy in Acute Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In order to identify functionally relevant microRNAs (miRNA) in AML, we profiled global miRNA expression in a murine AML progression model based on Hoxa9 and Meis1 overexpression. We found miR-155 and miR-708 as the most significantly upregulated miRNA species in leukemic Hoxa9/Meis1 cells compared to the preleukemic Hoxa9/ctrl cells (both p<0.01). Subsequent analysis of various AML subtypes (CN-AML, t(11q23), t(8;21), t(15;17), n=38) showed significantly elevated levels of miR-155 and miR-708 in all tested samples (n=5-10) compared to total bone marrow from healthy donors, indicating potential oncogenic roles for these miRNAs. We further investigated, in vivo, the role of miR-155 and miR-708 in AML by retroviral overexpression with Hoxa9 in murine bone marrow (mbm) cells followed by syngeneic transplantation. Overexpression of miR-155 in conjunction with Hoxa9 (Hoxa9/miR-155) caused a significantly accelerated onset of a myelomonocytic leukemia within 93 days (survival 93±23 days, p<0.0001), but still a less aggressive course of disease compared to mice transplanted with Hoxa9/Meis1 (survival 36±4 days, p<0.0001). We then hypothesized that the combination of miR-155 and miR-708 could further replace the oncogenic potential of Meis1. Therefore, mbm cells were retrovirally transduced with Hoxa9, miR-155 and miR-708 (Hoxa9/155/708) or Hoxa9 and miR-708 (Hoxa9/miR-708) and functionally analyzed in vitro and in vivo. To our surprise, miR-708 abrogated the leukemogenic effect of Hoxa9, alone or in combination with Hoxa9/miR-155 in vivo (p=0.0117, p<0.0001, the mice were sacrificed after 197 days), with little or no engraftment. To understand why miR-708, a potent tumor suppressor miRNA, is upregulated in the highly aggressive Hoxa9/Meis1 AML cells, we first showed in vivo that miR-708 does not impair the development of AML by Hoxa9/Meis1 cells. In order to explore the role of miR-708 in leukemia initiating cells (LIC), we FACS-sorted subpopulations enriched for LIC based on c-kit, Mac-1 and Gr-1 expression within the Hoxa9/Meis1 cells. Of the three subpopulations (c-kit+ Gr-1- Mac-1-, c-kit+ Gr-1+ Mac-1+, c-kit- Gr-1+ Mac-1+) the transplanted c-kit+ Gr-1- Mac-1- cells caused a significantly shorter survival (survival 36 days, range: 32-37d) compared to the other sorted subpopulations (p=0.0072 and p=0.0021, respectively), whereas the c-kit- Gr-1+ Mac-1+ subpopulation exhibited the longest survival (survival 44 days, range: 42-51d). Based on these findings, we measured miR-708 and miR-155 levels in the sorted Hoxa9/Meis1 subpopulations by qRT-PCR. Strikingly, no difference compared to bulk cells was detected for miR-155, highlighting its role as an oncogenic driver in all subpopulations. In contrast, miR-708 showed a distinct expression pattern with lower expression in the LIC-enriched c-kit+ Gr-1- Mac-1- subpopulation compared to bulk (p=0.032), allowing discernment of the LIC enriched population and highlighting its role as an orchestrator of the leukemic hierarchy. Adapted from these findings, we developed an AML 4-step model (Hoxa9/miR-708, Hoxa9/ctrl, Hoxa9/miR-155, Hoxa9/Meis1) based on four immortalized Hoxa9 based cell lines with completely different in vivo properties ranging from no engraftment to induction of highly aggressive AML. Considering the central role of Hoxa9/Meis1 in AML, we demonstrate, for the first time, the concept of a tumor suppressor miRNA that stratifies the leukemic hierarchy driven by an oncogenic miRNA. Moreover, we present a new AML 4-step model as a novel tool that will allow detailed investigation of the impact of new oncogenes at every step of leukemogenesis. Disclosures Buske: CELLTRION, Inc.: Consultancy, Honoraria.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».