Abstract 3315: Breast cancer stem cell induction by COX-2 via EP4/PI3K-AKT/NOTCH-WNT axis: EP4 as therapeutic target
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cancer stem-like cells (SLC) resist conventional therapies, necessitating searches for SLC-specific targets. We established that cyclo-oxygenase(COX)-2 expression promotes human breast cancer progression by activation of the prostaglandin(PG)E-2 receptor EP4. Present study revealed that COX-2 induces SLCs by EP4-mediated NOTCH and WNT up-regulation. EP4 antagonist (EP4A) treatment ablated SLCs both in vitro and in vivo. Ectopic COX-2 over-expression in MCF-7 and SKBR-3 human breast cancer cell lines (named MCF-7-COX-2 and SKBR-3-COX-2) resulted in aggressive phenotypes: increased migration/invasion/proliferation, EMT, elevated SLCs, evidenced by spheroid formation for successive generations, increased ALDH activity and co-expression of COX-2/SLC markers. These changes were reversed with COX-2 inhibitor or EP4A, indicating dependence on COX-2/EP4 activities. COX-2 overexpression or EP4 agonist treatment of COX-2 low cells caused up-regulation of NOTCH/WNT pathway genes, blocked with PI3K/AKT inhibitors. Supporting above findings, micro-array analysis showed up-regulation of numerous SLC-regulatory and EMT-associated genes in MCF-7-COX-2 cells. MCF-7-COX-2 cells showed increased orthotopic tumorigenicity and spontaneous multi-organ metastases in NOD/SCID/IL-2Rγ-deficient mice for successive generations with limiting cell inocula. Orthotopic tumors showed significant up-regulation of VEGF-A/C/D, Vimentin and phospho-AKT, down-regulation of E-Cadherin and enrichment of SLC marker positive and spheroid forming cells. MCF-7-COX-2 cells also showed increased lung colonization in NOD/SCID/GUSB-null mice, an effect reversed with EP4 knockdown or EP4A treatment. COX-2, EP4 and ALDH1A expression in situ in human breast cancer tissues were highly correlated with one other, more marked in progressive stage of disease. High COX-2/EP4 expression was linked with poor survival. Thus EP4 represents a novel SLC-ablative target in human breast cancer. (Supported by a grant of the OICR to PKL and a TBCRU fellowship to MM) Citation Format: Mousumi Majumder, Xiping Xin, Ling Liu, Elena Tutunea-Fatan, Mauricio Rodriguez-Torres, Krista Vincent, Andrew Deweyert, Lynne-Marie Postovit, David Hess, Peeyush K. Lala. Breast cancer stem cell induction by COX-2 via EP4/PI3K-AKT/NOTCH-WNT axis: EP4 as therapeutic target. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 3315.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».