Abstract 3914: Repurposing disulfiram for use as an anticancer drug: a story about metabolism and metal binding
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Disulfiram (DSF) is an FDA approved agent for the treatment of alcoholism with over 60 years of clinical use. It was identified in several high-throughput screen to be effective against glioma tumor initiating cells; this activity is amplified more than 100-fold in the presence of copper (Cu2+). DSF is metabolized to diethyldithiocarbamate (DDC), an established copper chelating agent. One mechanism attributed to the copper DDC (Cu(DDC)2) complex is proteosome inhibition. Cu(DDC)2 is very poorly soluble in aqueous solution; making it difficult to purse development for any cancer indication. A novel liposomal formulation of Cu(DDC)2 is described here; which represents the first iv injectable Cu(DDC)2. 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) and cholesterol (CHOL) (55:45 molar ratio) liposomes were prepared by extrusion methods in the presence of 300 mM unbuffered CuSO4 to ∼100 nm in size. DDC was added to these pre-formed liposomes at room temperature, unentrapped drug was removed using column chromatography. The therapeutic activity of this formulation was determined in vitro against a variety of cancer cell lines. The toxicity and pharmacokinetic (PK) behaviour of this formulation was determined in CD-1 mice. DDC was tested in the presence and absence of Cu2+ in vitro with U251, U87, MDA231-BR and A549 cell lines giving IC50 values greater than >10 μM in the absence and from 300- 900 nM in the presence of Cu2+. The liposomal Cu(DDC)2 formulation was as active as unencapsulated Cu(DDC)2 when tested in vitro. The maximum tolerated dose of liposomal Cu(DDC)2 was determined to be 8mg/kg given iv using a Q2D schedule for two weeks. The PK studies suggested that Cu(DDC)2 was rapidly released from circulating liposomes. Initial efficacy studies were completed using convection enhanced delivery of liposomal Cu(DDC)2 in the F98 rat glioma model. Treatment resulted in a statistically significant delay in tumour growth upon injection of 10 μL of 0.5 mg Cu(DDC)2 /mL solution. Further anti-tumor efficacy studies are being conducted in a subcutaneous leukemia xenograft model (MV-4-11). This work describes a novel formulation of Cu(DDC)2, the active agent generated when administering DSF and Cu to treat cancer. Citation Format: Moe Wehbe, Malathi Anantha, Ian Backstrom, Ada Leung, Kent Chen, Minghan Shi, Armaan Malhotra, Katarina Edwards, Léon Sanche, Marcel B. Bally. Repurposing disulfiram for use as an anticancer drug: a story about metabolism and metal binding. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 3914.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,005 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».