Predominant expression of Alzheimer’s disease-associated BIN1 in mature oligodendrocytes and localization to white matter tracts
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Genome-wide association studies have identified BIN1 within the second most significant susceptibility locus in late-onset Alzheimer's disease (AD). BIN1 undergoes complex alternative splicing to generate multiple isoforms with diverse functions in multiple cellular processes including endocytosis and membrane remodeling. An increase in BIN1 expression in AD and an interaction between BIN1 and Tau have been reported. However, disparate descriptions of BIN1 expression and localization in the brain previously reported in the literature and the lack of clarity on brain BIN1 isoforms present formidable challenges to our understanding of how genetic variants in BIN1 increase the risk for AD. METHODS: In this study, we analyzed BIN1 mRNA and protein levels in human brain samples from individuals with or without AD. In addition, we characterized the BIN1 expression and isoform diversity in human and rodent tissue by immunohistochemistry and immunoblotting using a panel of BIN1 antibodies. RESULTS: Here, we report on BIN1 isoform diversity in the human brain and document alterations in the levels of select BIN1 isoforms in individuals with AD. In addition, we report striking BIN1 localization to white matter tracts in rodent and the human brain, and document that the large majority of BIN1 is expressed in mature oligodendrocytes whereas neuronal BIN1 represents a minor fraction. This predominant non-neuronal BIN1 localization contrasts with the strict neuronal expression and presynaptic localization of the BIN1 paralog, Amphiphysin 1. We also observe upregulation of BIN1 at the onset of postnatal myelination in the brain and during differentiation of cultured oligodendrocytes. Finally, we document that the loss of BIN1 significantly correlates with the extent of demyelination in multiple sclerosis lesions. CONCLUSION: Our study provides new insights into the brain distribution and cellular expression of an important risk factor associated with late-onset AD. We propose that efforts to define how genetic variants in BIN1 elevate the risk for AD would behoove to consider BIN1 function in the context of its main expression in mature oligodendrocytes and the potential for a role of BIN1 in the membrane remodeling that accompanies the process of myelination.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».