Abstract 2055: A first-in-class hemoglobin-floxuridine conjugate for the treatment of advanced stage liver cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most common cause of death from cancer worldwide; few treatment options are available, especially for advanced stage disease. Therapure has developed a novel drug delivery platform based upon the attachment of drugs to hemoglobin (Hb) as a means of targeting the liver. TBI 302 is a hemoglobin-drug conjugate (HDC) designed to deliver the anticancer drug floxuridine to the liver to improve treatment for HCC. Systemic toxicity associated with free floxuridine restricts its use to locoregional administration (0.2-0.5 mg/kg/d) via continuous hepatic arterial infusion. Although hepatic arterial infusion of floxuridine can reduce hepatic tumor burden, toxicity from floxuridine and complications associated with direct hepatic infusion pumps can be significant. HDC technology exploits the natural pathway for hemoglobin clearance through the liver to provide selective drug targeting while preserving floxuridine activity following standard intravenous (IV) infusion. In a preclinical efficacy study of TBI 302, mice bearing human liver cancer cell line-derived orthotopic liver tumors received twice-weekly tail vein dosing of saline, 3.7 mg/kg floxuridine, or TBI 302. Following 6 weeks of treatment, 70% of the orthotopically implanted mice treated with 170.5 mg/kg TBI 302 (3.7 mg/kg floxuridine) had no measurable liver tumors, indicating suppression of tumor growth. In contrast, only 30% of mice treated with an equivalent dose of unconjugated floxuridine and 20% of mice treated with saline experienced liver tumor growth suppression. These results demonstrate the capability of the HDC platform to enhance the efficacy of cytotoxics through liver targeting. To establish a safe starting dose for a first-in-human Phase 1 trial, a GLP-compliant repeat dose preclinical safety study of TBI 302 in cynomolgus monkeys was conducted. TBI 302 administered by 1-hour IV infusion once per week for 8 weeks at doses of 2, 5, and 10.5 mg/kg (0.08, 0.19, and 0.4 mg/kg floxuridine, respectively) was well tolerated at all dose levels. Increasing doses of TBI 302 resulted in proportional increases in area under the concentration-time curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) of total plasma floxuridine. No clinical signs or biochemical toxicity was associated with IV infusion of TBI 302. The no-observed-adverse effect level (NOAEL) of TBI 302 was determined to be the highest dose level of 10.5 mg/kg (0.4 mg/kg floxuridine). A Phase I safety study of TBI 302 as second-line therapy in HCC has been approved by the FDA. The primary objective is to determine safety and tolerability of TBI 302. Secondary objectives are to determine TBI 302 pharmacokinetics and effects on tumor burden. Therapure's HDC platform represents a new class of therapy that offers liver-specific targeting, while potentially reducing extra-hepatic toxicity of drugs. Citation Format: Steve Brookes, Murray J. Cutler, Jin Seog Seo, Gord Adamson, David Bell. A first-in-class hemoglobin-floxuridine conjugate for the treatment of advanced stage liver cancer. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 2055.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».