Abstract 422: Metabolic Regulation by miR-33 in Macrophages Controls Immune Effector Responses
Notice bibliographique
Résumé
Cellular metabolism is increasingly recognized to control immune cell fate and functions. MicroRNA-33 (miR-33) is a central regulator of cellular lipid metabolism that represses genes involved in cholesterol efflux and HDL biogenesis (Abca1, Abcg1) and fatty acid oxidation (Cpt1a, Crot, Ampk). Here we show that by altering the balance of aerobic glycolysis and mitochondrial oxidative phosphorylation, miR-33 inhibition instructs macrophage polarization to an M2 phenotype and shapes innate and adaptive immune responses. Targeted deletion of miR-33 in macrophages increases oxidative phosphorylation, enhances spare respiratory capacity, and induces the expression of genes that define M2 macrophage polarization (Arg1, Fizz1, Cd206, Ym1). Furthermore, inhibition of miR-33 in Abca1-/- macrophages showed that these changes are independent of effects on cholesterol efflux, but instead require miR-33 targeting of the energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK). Notably, inhibition of miR-33 markedly increased macrophage expression of the retinoic acid-producing enzyme Aldh1a2 and retinal dehydrogenase activity both in vitro and in vivo. Consistent with the ability of retinoic acid to foster inducible regulatory T cells, these macrophages had an enhanced capacity to induce FoxP3 expression in naïve CD4+ T cells. Finally, treatment of western diet-fed Ldlr-/- mice with miR-33 inhibitors for 8 weeks (conditions that do not alter HDL cholesterol levels) reduced atherosclerosis progression by 40%, and promoted the accumulation of M2 macrophages and FoxP3+ T regulatory cells in plaques. Collectively, these results identify a novel role for miR-33 in the regulation of macrophage inflammation and show that antagonism of miR-33 is atheroprotective, in part, by reducing plaque inflammation by promoting M2 macrophage polarization and regulatory T cell induction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».