Abstract 4445: The estrogen related receptor alpha regulates one carbon metabolism and DNA methylation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Besides genetic alterations, epigenetic mechanisms such as DNA methylation are implicated in the acquisition of malignant phenotype, and thus, the use of epigenetic drugs is a promising strategy for anti-cancer therapy. DNA methylation is the process by which DNA methyltransferase enzymes (DNMT) add methyl groups to cytosines, using S-adenosine methionine (SAM) as a methyl donor.Therefore, this process relies both on the expression of the DNMTs and on the availability of SAM, which is a component of the one carbon metabolism pathway. In the context of breast cancer, cell metabolism is tightly regulated by the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha (ERRa) and thus, we wondered whether ERRa could regulate SAM levels and, by extension, DNA methylation. By analyzing chromatin immunoprecipitation experiments followed by DNA sequencing (ChIP-seq) of ERRa conducted in different breast cancer cell lines, we discovered that ERRa is located on the promoter of many genes implicated in one carbon metabolism. Inhibition of ERRa by RNA interference or with the chemical inhibitor C29 modified the mRNA levels of these genes and induced changes in SAM levels. Interestingly, we also observed ERRa binding on the promoter of DNMT1 and genetic and pharmacological inhibition of ERRa reduced DNMT1 expression at the mRNA and protein levels. Altogether, these changes ultimately decreased global DNA methylation in breast cancer cell lines, suggesting that ERRa is a major driver of this epigenetic mechanism. Surprisingly, genetic inhibition of DNMT1 or treatment with the DNMT inhibitor (DNMTi) SGI-1027 reduced the protein levels of ERRa in these cells, unraveling the existence of a feedback loop between these two pathways. Therefore, we explored whether treating breast cancer cells with a combination of C29 and SGI-1027 would represent a good therapeutic approach. We treated breast cancer cells with a given concentration of C29 and increased concentrations of SGI-1027 for 24h and observed that C29 highly sensitized these cells to the DNMTi. Further investigations on xenograft models will be conducted to validate these results in vivo and next-generation sequencing will be performed in the context of ERRa inhibition to study the global DNA methylation alterations and the consequences on gene expression. In conclusion, we have uncovered a novel crosstalk between cell metabolism and epigenetics that lead to a better understanding of the regulation of these events and their influence on cancer cell biology and drug sensitivity. We propose that targeting these two pathways with a combination therapy possesses great therapeutic potential for breast cancer and may be efficacious in other cancers as well. Citation Format: Mathieu Vernier, Etienne Audet-Walsh, Ingrid Tam, Geneviève Deblois, Vincent Giguère. The estrogen related receptor alpha regulates one carbon metabolism and DNA methylation. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 4445.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».