Discovery of Potent Pantothenamide Inhibitors of <i>Staphylococcus aureus</i> Pantothenate Kinase through a Minimal SAR Study: Inhibition Is Due to Trapping of the Product
Notice bibliographique
Résumé
The potent antistaphylococcal activity of N -substituted pantothenamides (PanAms) has been shown to at least partially be due to the inhibition of Staphylococcus aureus ’s atypical type II pantothenate kinase ( Sa PanK II ), the first enzyme of coenzyme A biosynthesis. This mechanism of action follows from Sa PanK II having a binding mode for PanAms that is distinct from those of other PanKs. To dissect the molecular interactions responsible for PanAm inhibitory activity, we conducted a mini SAR study in tandem with the cocrystallization of Sa PanK II with two classic PanAms (N5-Pan and N7-Pan), culminating in the synthesis and characterization of two new PanAms, N -Pip-PanAm and MeO-N5-PanAm. The cocrystal structures showed that all of the PanAms are phosphorylated by Sa PanK II but remain bound at the active site; this occurs primarily through interactions with Tyr240′ and Thr172′. Kinetic analysis showed a strong correlation between k cat (slow PanAm turnover) and IC 50 (inhibition of pantothenate phosphorylation) values, suggesting that Sa PanK II inhibition occurs via a delay in product release. In-depth analysis of the PanAm-bound structures showed that the capacity for accepting a hydrogen bond from the amide of Thr172′ was a stronger determinant for PanAm potency than the capacity to π-stack with Tyr240′. The two new PanAms, N -Pip-PanAm and MeO-N5-PanAm, effectively combine both hydrogen bonding and hydrophobic interactions, resulting in the most potent Sa PanK II inhibition described to date. Taken together, our results are consistent with an inhibition mechanism wherein PanAms act as Sa PanK II substrates that remain bound upon phosphorylation. The phospho-PanAm– Sa PanK II interactions described herein may help future antistaphylococcal drug development.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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