Microdialysis-directed Intra-tumor Pharmacokinetic Modeling of Methotrexate in Mice and Humans
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: To develop a quantitative pharmacokinetic model to characterize the disposition of methotrexate (MTX) at tumor site in tumor-bearing mice and to predict MTX concentrations in the human tumor. METHODS: The plasma profiles of MTX were obtained from normal mice, while microdialysis technique was employed to characterize the time course of MTX in tumor from breast tumor-bearing mice. Disposition profiles of plasma and tumor were analyzed by a hybrid physiologically-based pharmacokinetic (hPBPK) model that incorporates physiologically-relevant parameters such as tumor blood flow and volume, while plasma concentrations were used as a forcing input into the vascular-interstitial spaces of the tumor. The plasma profiles were initially described by a biexponential decay model to obtain a forcing function that enters into the vascular-interstitial spaces in the tumor. Using a defined forcing function, the tumor free concentrations were fitted to the hPBPK model. Based on the model developed, sensitivity analysis was conducted with a perturbation of PK parameters to predict different scenarios of intratumoral MTX transport. The relevant physiological PK parameters from the mouse model were then scaled-up and utilized to simulate human tumor concentrations. RESULTS: The mouse hPBPK model adequately characterized the concentration-time profiles of MTX in both plasma and tumor and produced various transfer rate constants between plasma and tumor. Our model was also able to reasonably predict MTX concentrations in the human tumor when human physiological data were utilized. CONCLUSIONS: The hPBPK model was able to quantitatively characterize the atypical transport of MTX in the tumor, supporting the idea that microdialysis is a valuable tool to study tumor biodistribution of drugs and to predict tumor concentrations in humans based on the pre-clinical data. This information can ultimately aid in the development of anticancer drugs with improved PK profiles. This article is open to POST-PUBLICATION REVIEW. Registered readers (see "For Readers") may comment by clicking on ABSTRACT on the issue's contents page.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».