Persistent Insulin Resistance in Podocytes Caused by Epigenetic Changes of SHP-1 in Diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Poor glycemic control profoundly affects protein expression and the cell signaling action that contributes to glycemic memory and irreversible progression of diabetic nephropathy (DN). We demonstrate that SHP-1 is elevated in podocytes of diabetic mice, causing insulin unresponsiveness and DN. Thus, sustained SHP-1 expression caused by hyperglycemia despite systemic glucose normalization could contribute to the glycemic memory effect in DN. Microalbuminuria, glomerular filtration rate, mesangial cell expansion, and collagen type IV and transforming growth factor-β expression were significantly increased in diabetic Ins2+/C96Y mice compared with nondiabetic Ins2+/+ mice and remained elevated despite glucose normalization with insulin implants. A persistent increase of SHP-1 expression in podocytes despite normalization of systemic glucose levels was associated with sustained inhibition of the insulin signaling pathways. In cultured podocytes, high glucose levels increased mRNA, protein expression, and phosphatase activity of SHP-1, which remained elevated despite glucose concentration returning to normal, causing persistent insulin receptor-β inhibition. Histone posttranslational modification analysis showed that the promoter region of SHP-1 was enriched with H3K4me1 and H3K9/14ac in diabetic glomeruli and podocytes, which remained elevated despite glucose level normalization. Hyperglycemia induces SHP-1 promoter epigenetic modifications, causing its persistent expression and activity and leading to insulin resistance, podocyte dysfunction, and DN.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».