Phenotypic, molecular, functional, and structural aspects of novel DCX and LIS1 mutations causing the subcortical band heterotopia/lissencephaly (SBH/LIS) spectrum (P2.227)
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To analyse novel DCX and LIS1 mutations employing phenotypic, molecular and functional/structural techniques. BACKGROUND: Most patients with (SBH/LIS) spectrum have either DCX or LIS1 mutations, associated with predominantly anterior or posterior distribution of the malformation, respectively. DESIGN/METHODS: Detailed review of the phenotype of two patients with SBH/LIS spectrum caused by novel mutations in DCX and LIS1; functional analysis of DCX mutation using in vitro fluorescence-based assays with dynamic microtubules; bioinformatic analysis of the LIS1 mutation and mapping on to a structural model of the mutated LIS1 protein. RESULTS: Patient 1 (Pt1) is a 46-year-old woman of French-Canadian ancestry; Patient 2 (Pt2) is a 28-year-old man of British ancestry. Both patients presented with developmental delay and refractory epilepsy, at 3 and 6 months respectively. Brain MRI in Pt1: double cortex predominating in the frontal regions; in Pt2: predominantly posterior lissencephaly associated with partial callosal agenesis, cavum septum pellucidum, and diffuse cerebellar atrophy. Parents declined genetic testing. DCX sequencing in Pt1 showed a c.578delA variant. LIS1 sequencing in Pt2 revealed duplication of five nucleotides in exon 8 (c.728_732dupATCAA). The recombinant mutated DCX protein was found to be defective in promoting microtubule nucleation and polymerization, and showed impaired cooperative binding to microtubules. The change in the mutated LIS1 protein introduces a five residue stretch of altered sequence followed by a premature stop codon at residue 250, early in the 4th WD repeat of the LIS1 beta propeller. CONCLUSIONS: We report two novel pathogenic variants causing severe phenotypes of the SBH/LIS spectrum. Our functional analyses show that the DCX variant disrupts microtubule binding as well as the cooperative interaction between DCX molecules. Our structural interpretation of the LIS1 variant suggests that the LIS1 protein does not fold properly, is unable to bind dynein, and is likely targeted for degradation in cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».