Sensitivity to PRIMA-1MET is associated with decreased MGMT in human glioblastoma cells and glioblastoma stem cells irrespective of p53 status
Notice bibliographique
Résumé
// Mariia Patyka 1 , Zeinab Sharifi 1 , Kevin Petrecca 2 , Jose Mansure 3 , Bertrand Jean-Claude 4 , Siham Sabri 5 1 Division of Experimental Medicine, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada 2 Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, The Montreal Neurological Institute and Hospital, Montreal, Quebec, Canada 3 Department of Urologic Oncology Research, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada 4 Department of Medicine, Division of Experimental Medicine, McGill University, The Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada 5 Department of Oncology, Division of Radiation Oncology, McGill University, Cancer Research Program, The Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada Correspondence to: Siham Sabri, email: siham.sabri@mcgill.ca Keywords: glioblastoma, p53 mutation, MGMT, PRIMA-1 MET / APR-246, glioblastoma stem cells Received: December 16, 2015     Accepted: July 18, 2016     Published: August 11, 2016 ABSTRACT Alterations of the TP53 tumor suppressor gene occur in ~30% of primary glioblastoma (GBM) with a high frequency of missense mutations associated with the acquisition of oncogenic “gain-of-function” (GOF) mutant (mut)p53 activities. PRIMA-1 MET /APR-246, emerged as a promising compound to rescue wild-type (wt)p53 function in different cancer types. Previous studies suggested the role of wtp53 in the negative regulation of the DNA repair protein O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), a major determinant in resistance to therapy in GBM treatment. The potential role of MGMT in expression of p53 and the efficacy of PRIMA-1 MET with respect to TP53 status and expression of MGMT in GBM remain unknown. We investigated response to PRIMA-1 MET of wtp53/MGMT-negative (U87MG, A172), mutp53/MGMT-positive U138, LN-18, T98/Empty vector (T98/EV) and its isogenic MGMT/shRNA gene knockdown counterpart (T98/shRNA). We show that MGMT silencing decreased expression of mutp53/GOF in T98/shRNA. PRIMA-1 MET further cleared T98/shRNA cells of mutp53, decreased proliferation and clonogenic potential, abrogated the G 2 checkpoint control, increased susceptibility to apoptotic cell death, expression of GADD45A and sustained expression of phosphorylated Erk1/2. PRIMA-1 MET increased expression of p21 protein in U87MG and A172 and promoted senescence in U87MG cell line. Importantly, PRIMA-1 MET decreased relative cell numbers, disrupted the structure of neurospheres of patient-derived GBM stem cells (GSCs) and enabled activation of wtp53 with decreased expression of MGMT in MGMT-positive GSCs or decreased expression of mutp53. Our findings highlight the cell-context dependent effects of PRIMA-1 MET irrespective of p53 status and suggest the role of MGMT as a potential molecular target of PRIMA-1 MET in MGMT-positive GSCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».