Sensitivity to PRIMA-1MET is associated with decreased MGMT in human glioblastoma cells and glioblastoma stem cells irrespective of p53 status
Notice bibliographique
Résumé
// Mariia Patyka 1 , Zeinab Sharifi 1 , Kevin Petrecca 2 , Jose Mansure 3 , Bertrand Jean-Claude 4 , Siham Sabri 5 1 Division of Experimental Medicine, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada 2 Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, The Montreal Neurological Institute and Hospital, Montreal, Quebec, Canada 3 Department of Urologic Oncology Research, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada 4 Department of Medicine, Division of Experimental Medicine, McGill University, The Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada 5 Department of Oncology, Division of Radiation Oncology, McGill University, Cancer Research Program, The Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada Correspondence to: Siham Sabri, email: siham.sabri@mcgill.ca Keywords: glioblastoma, p53 mutation, MGMT, PRIMA-1 MET / APR-246, glioblastoma stem cells Received: December 16, 2015 Accepted: July 18, 2016 Published: August 11, 2016 ABSTRACT Alterations of the TP53 tumor suppressor gene occur in ~30% of primary glioblastoma (GBM) with a high frequency of missense mutations associated with the acquisition of oncogenic “gain-of-function” (GOF) mutant (mut)p53 activities. PRIMA-1 MET /APR-246, emerged as a promising compound to rescue wild-type (wt)p53 function in different cancer types. Previous studies suggested the role of wtp53 in the negative regulation of the DNA repair protein O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), a major determinant in resistance to therapy in GBM treatment. The potential role of MGMT in expression of p53 and the efficacy of PRIMA-1 MET with respect to TP53 status and expression of MGMT in GBM remain unknown. We investigated response to PRIMA-1 MET of wtp53/MGMT-negative (U87MG, A172), mutp53/MGMT-positive U138, LN-18, T98/Empty vector (T98/EV) and its isogenic MGMT/shRNA gene knockdown counterpart (T98/shRNA). We show that MGMT silencing decreased expression of mutp53/GOF in T98/shRNA. PRIMA-1 MET further cleared T98/shRNA cells of mutp53, decreased proliferation and clonogenic potential, abrogated the G 2 checkpoint control, increased susceptibility to apoptotic cell death, expression of GADD45A and sustained expression of phosphorylated Erk1/2. PRIMA-1 MET increased expression of p21 protein in U87MG and A172 and promoted senescence in U87MG cell line. Importantly, PRIMA-1 MET decreased relative cell numbers, disrupted the structure of neurospheres of patient-derived GBM stem cells (GSCs) and enabled activation of wtp53 with decreased expression of MGMT in MGMT-positive GSCs or decreased expression of mutp53. Our findings highlight the cell-context dependent effects of PRIMA-1 MET irrespective of p53 status and suggest the role of MGMT as a potential molecular target of PRIMA-1 MET in MGMT-positive GSCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».