A computational model predicts adjunctive pharmacotherapy for cardiac safety via selective inhibition of the late cardiac Na current
Notice bibliographique
Résumé
Background The QT interval is a phase of the cardiac cycle that corresponds to action potential duration (APD) including cellular repolarization (T-wave). In both clinical and experimental settings, prolongation of the QT interval of the electrocardiogram (ECG) and related proarrhythmia have been so strongly associated that a prolonged QT interval is largely accepted as surrogate marker for proarrhythmia. Accordingly, drugs that prolong the QT interval are not considered for further preclinical development resulting in removal of many promising drugs from development. While reduction of drug interactions with hERG is an important goal, there are promising means to mitigate hERG block. Here, we examine one possibility and test the hypothesis that selective inhibition of the cardiac late Na current (I NaL ) by the novel compound GS-458967 can suppress proarrhythmic markers. Methods and results New experimental data has been used to calibrate I NaL in the Soltis-Saucerman computationally based model of the rabbit ventricular action potential to study effects of GS-458967 on I NaL during the rabbit ventricular AP. We have also carried out systematic in silico tests to determine if targeted block of I NaL would suppress proarrhythmia markers in ventricular myocytes described by TRIaD : T riangulation , R everse use dependence, beat-to-beat I nstability of action potential duration, and temporal and spatial action potential duration D ispersion . Conclusions Our computer modeling approach based on experimental data, yields results that suggest that selective inhibition of I NaL modifies all TRIaD related parameters arising from acquired Long-QT Syndrome, and thereby reduced arrhythmia risk. This study reveals the potential for adjunctive pharmacotherapy via targeted block of I NaL to mitigate proarrhythmia risk for drugs with significant but unintended off-target hERG blocking effects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».