Hypoxia and Transforming Growth Factor β Cooperate to Induce Fibulin-5 Expression in Pancreatic Cancer
Notice bibliographique
Résumé
The deposition of extracellular matrix (ECM) is a defining feature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), where ECM signaling can promote cancer cell survival and epithelial plasticity programs. However, ECM signaling can also limit PDA tumor growth by producing cytotoxic levels of reactive oxygen species. For example, excess fibronectin stimulation of α5β1 integrin on stromal cells in PDA results in reduced angiogenesis and increased tumor cell apoptosis because of oxidative stress. Fibulin-5 (Fbln5) is a matricellular protein that blocks fibronectin-integrin interaction and thus directly limits ECM-driven reactive oxygen species production and supports PDA progression. Compared with normal pancreatic tissue, Fbln5 is expressed abundantly in the stroma of PDA; however, the mechanisms underlying the stimulation of Fbln5 expression in PDA are undefined. Using in vitro and in vivo approaches, we report that hypoxia triggers Fbln5 expression in a TGF-β- and PI3K-dependent manner. Pharmacologic inhibition of TGF-β receptor, PI3K, or protein kinase B (AKT) was found to block hypoxia-induced Fbln5 expression in mouse embryonic fibroblasts and 3T3 fibroblasts. Moreover, tumor-associated fibroblasts from mouse PDA were also responsive to TGF-β receptor and PI3K/AKT inhibition with regard to suppression of Fbln5. In genetically engineered mouse models of PDA, therapy-induced hypoxia elevated Fbln5 expression, whereas pharmacologic inhibition of TGF-β signaling reduced Fbln5 expression. These findings offer insight into the signaling axis that induces Fbln5 expression in PDA and a potential strategy to block its production.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».