Development of highly efficacious hydrophobic paclitaxel prodrugs delivered in nanoparticles for fixed-ratio drug combination applications
Notice bibliographique
Résumé
AACR Annual Meeting-- Apr 12-16, 2008; San Diego, CA 5734 In vitro evidence has revealed that many drug combinations can act either synergistically or antagonistically, depending on the exposed drug ratio. Since the pharmacokinetic behavior of the individual drugs cannot be controlled when administered in a conventional aqueous based cocktail, drug delivery systems must be utilized to maintain optimal drug ratios. We report here the development of nanoparticle delivery systems for hydrophobic drugs where plasma drug levels can be controlled in a manner that can be readily adapted to deliver drug combinations. Paclitaxel is a hydrophobic chemotherapeutic drug that is typically used in combination with other agents to treat breast, lung and ovarian cancer. Poor drug solubility necessitates its formulation into a mixture of Cremophor and ethanol. Toxicity associated with the use of Cremophor has resulted in formulation efforts using polymer micelles or nanoparticles with hydrophobic cores to serve as a drug reservoir. While paclitaxel can be efficiently solubilized in these delivery systems, the drug is rapidly cleared from circulation following injection. We have generated a series of hydrophobic paclitaxel prodrugs with the objective of enhancing and controlling drug circulation lifetime through changes in the hydrophobic lipid anchor composition. Paclitaxel prodrugs were stably incorporated into amphiphilic block copolymer nanoparticles and administered intravenously into mice. The nanoparticles were shown to have an elimination half-life of approximately 24 h in vivo . The rate at which the prodrug was released from the nanoparticles could be controlled by adjusting the hydrophobicity of the lipid anchor, resulting in release rates ranging from 1h to 24 h. The nanoparticle formulations could be stored stably at 4°C for several months. To evaluate the therapeutic activity of the various paclitaxel prodrugs, nanoparticle formulations were administered intravenously into mice bearing HT29 human colon xenograph tumors. As the plasma half-life and area under the curve of the prodrug increased, activity against HT29 tumors also increased. Paclitaxel prodrug nanoparticles more than doubled the time for HT29 tumors to reach 400 mg relative to commercial paclitaxel in Cremophor, when both treatments were administered at MTD using optimal treatment regimens. The paclitaxel prodrugs could be co-formulated with hydrophobic prodrug analogues of water-soluble agents such as doxorubicin and dual-drug nanoparticles maintained the two agents at the injected drug:drug ratio in the plasma for extended times after injection. Formulating hydrophobic prodrugs in nanoparticles provides a novel approach to co-deliver anticancer drug combinations with widely differing physicochemical properties and maintain optimal drug:drug ratios in vivo .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».