Nebivolol suppresses cardiac ryanodine receptor-mediated spontaneous Ca2+ release and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
Notice bibliographique
Résumé
β-Blockers are a standard treatment for heart failure and cardiac arrhythmias. There are ∼30 commonly used β-blockers, representing a diverse class of drugs with different receptor affinities and pleiotropic properties. We reported that among 14 β-blockers tested previously, only carvedilol effectively suppressed cardiac ryanodine receptor (RyR2)-mediated spontaneous Ca2+ waves during store Ca2+ overload, also known as store overload-induced Ca2+ release (SOICR). Given the critical role of SOICR in arrhythmogenesis, it is of importance to determine whether there are other β-blockers that suppress SOICR. Here, we assessed the effect of other commonly used β-blockers on RyR2-mediated SOICR in HEK293 cells, using single-cell Ca2+ imaging. Of the 13 β-blockers tested, only nebivolol, a β-1-selective β-blocker with nitric oxide synthase (NOS)-stimulating action, effectively suppressed SOICR. The NOS inhibitor (N-nitro-l-arginine methyl ester) had no effect on nebivolol's SOICR inhibition, and the NOS activator (histamine or prostaglandin E2) alone did not inhibit SOICR. Hence, nebivolol's SOICR inhibition was independent of NOS stimulation. Like carvedilol, nebivolol reduced the opening of single RyR2 channels and suppressed spontaneous Ca2+ waves in intact hearts and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) in the mice harboring a RyR2 mutation (R4496C). Interestingly, a non-β-blocking nebivolol enantiomer, (l)-nebivolol, also suppressed SOICR and CPVT without lowering heart rate. These data indicate that nebivolol, like carvedilol, possesses a RyR2-targeted action that suppresses SOICR and SOICR-evoked VTs. Thus, nebivolol represents a promising agent for Ca2+-triggered arrhythmias.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».