Novel signaling paradigm regulating TOLL-like receptors in innate immune cells
Notice bibliographique
Résumé
T like receptors (TLRs) are essential sensors of microbial attack, and they orchestrate the innate immune response against many microorganisms. The signaling pathways of these mammalian TLRs are well characterized, but the initial molecular mechanisms activated following ligand interactions with their receptors remain poorly defined. Here, we report a novel signaling paradigm initiated by binding of specific TLR ligands (LPS for TLR4, imiquimodfor TLR7, and CpG for TLR9 ) to potentiate G protein-coupled receptor and matrix metalloproteinase-9 (MMP9) activation to induce mammalian Neu1 sialidase. Central to this process is that Neu1-MMP9 complex is bound to TLR-4, -7 and -9 in naive and ligand stimulated macrophage cells as revealed by co-immunoprecipitation and colocalization assays. Using NFκB dependent secreted alkaline phosphatase (SEAP) analysis, ligand-induced TLR activation was significantly inhibited by oseltamivir phosphate (OP), MMP9 inhibitor and BIM23127 (a specific NMBR inhibitor). Mal-2 lectin (Maackiaamurensis agglutinin) binding to immunoprecipitated TLRs in cell lysates from naive but not TLR ligand stimulated RAW-blue macrophage cellsindicated the removal of the α-2,3 sialic acid residues from the stimulated receptor ectodomain. OP, MMP9 inhibitor and BIM-23127 blocked MyD88 recruitment to the ligand stimulated TLR receptors. This study reveals an novel identical GPCR signaling platform to potentiate Neu1 and MMP9 cross-talk on the cell surface and in the endosomal compartments of macrophages that is essential for Toll-like receptor activation, cellular signaling and pro-inflammatory responses. Supported by NSERC to MS and CIHR doctoral award to SA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».