The Niemann-Pick C1 Inhibitor NP3.47 Enhances Gene Silencing Potency of Lipid Nanoparticles Containing siRNA
Notice bibliographique
Résumé
The therapeutic applications of lipid nanoparticle (LNP) formulations of small interfering RNA (siRNA), are hampered by inefficient delivery of encapsulated siRNA to the cytoplasm following endocytosis. Recent work has shown that up to 70% of endocytosed LNP-siRNA particles are recycled to the extracellular medium and thus cannot contribute to gene silencing. Niemann-Pick type C1 (NPC1) is a late endosomal/lysosomal membrane protein required for efficient extracellular recycling of endosomal contents. Here we assess the influence of NP3.47, a putative small molecule inhibitor of NPC1, on the gene silencing potency of LNP-siRNA systems in vitro. Intracellular uptake and colocalization studies revealed that the presence of NP3.47 caused threefold or higher increases in accumulation of LNP-siRNA in late endosomes/lysosomes as compared with controls in a variety of cell lines. The gene silencing potency of LNP siRNA was enhanced up to fourfold in the presence of NP3.47. Mechanisms of action studies are consistent with the proposal that NP3.47 acts to inhibit NPC1. Our findings suggest that the pharmacological inhibition of NPC1 is an attractive strategy to enhance the therapeutic efficacy of LNP-siRNA by trapping LNP-siRNA in late endosomes, thereby increasing opportunities for endosomal escape. The therapeutic applications of lipid nanoparticle (LNP) formulations of small interfering RNA (siRNA), are hampered by inefficient delivery of encapsulated siRNA to the cytoplasm following endocytosis. Recent work has shown that up to 70% of endocytosed LNP-siRNA particles are recycled to the extracellular medium and thus cannot contribute to gene silencing. Niemann-Pick type C1 (NPC1) is a late endosomal/lysosomal membrane protein required for efficient extracellular recycling of endosomal contents. Here we assess the influence of NP3.47, a putative small molecule inhibitor of NPC1, on the gene silencing potency of LNP-siRNA systems in vitro. Intracellular uptake and colocalization studies revealed that the presence of NP3.47 caused threefold or higher increases in accumulation of LNP-siRNA in late endosomes/lysosomes as compared with controls in a variety of cell lines. The gene silencing potency of LNP siRNA was enhanced up to fourfold in the presence of NP3.47. Mechanisms of action studies are consistent with the proposal that NP3.47 acts to inhibit NPC1. Our findings suggest that the pharmacological inhibition of NPC1 is an attractive strategy to enhance the therapeutic efficacy of LNP-siRNA by trapping LNP-siRNA in late endosomes, thereby increasing opportunities for endosomal escape.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».