Targeting MET and EGFR crosstalk signaling in triple-negative breast cancers
Notice bibliographique
Résumé
// Erik S. Linklater 1, * , Elizabeth A. Tovar 1, * , Curt J. Essenburg 1 , Lisa Turner 2 , Zachary Madaj 3 , Mary E. Winn 3 , Marianne K. Melnik 4, 5, 6 , Hasan Korkaya 7 , Christiane R. Maroun 8, 10 , James G. Christensen 8 , Matthew R. Steensma 1, 4, 6 , Julie L. Boerner 9 , Carrie R. Graveel 1 1 Center for Cancer and Cell Biology, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, Michigan, USA 2 Pathology and Biorepository Core, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, Michigan, USA 3 Bioinformatics and Biostatistics Core, Van Andel Research Institute, Grand Rapids, Michigan, USA 4 Spectrum Health Cancer Center, Spectrum Health System, Grand Rapids, Michigan, USA 5 Grand Rapids Medical Education Partners, General Surgery Residency Program, Grand Rapids, Michigan, USA 6 Department of Surgery, Michigan State University College of Human Medicine, Grand Rapids, Michigan, USA 7 Molecular Oncology and Biomarkers Program, Augusta University, Augusta, Georgia, USA 8 Mirati Therapeutics, San Diego, California, USA 9 Biobanking and Correlative Sciences Core, Karmanos Cancer Institute, Detroit, Michigan, USA 10 Current address: Vertex Pharmaceuticals (Canada) Inc., Laval, Quebec, Canada * These authors contributed equally to this work Correspondence to: Carrie R. Graveel, email: carrie.graveel@vai.org Keywords: triple-negative breast cancer, receptor tyrosine kinase, MET, EGFR, tyrosine kinase inhibitors Received: May 11, 2016 Accepted: September 01, 2016 Published: September 16, 2016 ABSTRACT There is a vital need for improved therapeutic strategies that are effective in both primary and metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Current treatment options for TNBC patients are restricted to chemotherapy; however tyrosine kinases are promising druggable targets due to their high expression in multiple TNBC subtypes. Since coexpression of receptor tyrosine kinases (RTKs) can promote signaling crosstalk and cell survival in the presence of kinase inhibitors, it is likely that multiple RTKs will need to be inhibited to enhance therapeutic benefit and prevent resistance. The MET and EGFR receptors are actionable targets due to their high expression in TNBC; however crosstalk between MET and EGFR has been implicated in therapeutic resistance to single agent use of MET or EGFR inhibitors in several cancer types. Therefore it is likely that dual inhibition of MET and EGFR is required to prevent crosstalk signaling and acquired resistance. In this study, we evaluated the heterogeneity of MET and EGFR expression and activation in primary and metastatic TNBC tumorgrafts and determined the efficacy of MET (MGCD265 or crizotinib) and/or EGFR (erlotinib) inhibition against TNBC progression. Here we demonstrate that combined MET and EGFR inhibition with either MGCD265 and erlotinib treatment or crizotinib and erlotinib treatment were highly effective at abrogating tumor growth and significantly decreased the variability in treatment response compared to monotherapy. These results advance our understanding of the RTK signaling architecture in TNBC and demonstrate that combined MET and EGFR inhibition may be a promising therapeutic strategy for TNBC patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».