Novel regulatory mechanisms of D1 dopamine receptor maturation and internalization.
Notice bibliographique
Résumé
Novel Regulatory Mechanisms of D1 Dopamine Receptor Maturation and Internalization\n\n\nMichael Ming Chuen Kong\nDegree of Doctor of Philosophy, 2008\nDepartment of Pharmacology\nUniversity of Toronto\n\n\n\nABSTRACT\n\n\tDopamine is the most abundant catecholamine neurotransmitter in the mammalian brain and controls various physiological processes. The D1 dopamine receptor (D1DR) is the predominant dopamine receptor in the brain and traditionally couples to stimulatory G proteins, such as Gs, to activate adenylyl cyclase and generate cAMP.\n\tAlthough the trafficking itinerary of ER/Golgi maturation, agonist-induced internalization, and recycling/degradation are features common to many G protein-coupled receptors (GPCRs), the molecular regulation of these individual processes for the D1DR is not fully elucidated. Many GPCRs have been shown to form homo-oligomers; the work presented in this thesis explores how multimerization of D1DR has a role in regulating how these receptors are trafficked to the plasma membrane. In addition, the regulation of D1DR internalization is investigated in the context of emerging evidence highlighting the importance of lipid rafts.\n\tUsing strategically designed point mutations of the D1DR, specific receptor mutants were found to intracellularly sequester the wild-type receptor by oligomerization. This level of scrutiny by the quality control machinery in the cell could be circumvented by treatment with cell permeable dopaminergic agonists, but not antagonists or inverse agonists. This finding suggests that specific conformational requirements must be achieved before full maturation and anterograde trafficking of the D1DR can proceed. Furthermore, it was determined that cell surface bound D1DRs could internalize through a novel clathrin independent pathway that required binding to the scaffolding protein, caveolin-1. This interaction with caveolin-1 was identified in whole rat brain and was found to require a putative caveolin binding motif in transmembrane domain 7. Palmitoylation of D1DR was found to regulate the rate of agonist-induced caveolae mediated internalization. Finally, we determined that the integrity of caveolae was important in regulating cAMP signaling through D1DR.\n\tThese findings provide novel insight into the trafficking requirements of newly synthesized D1DRs as well as alternative mechanisms of regulation of receptors after agonist activation. The oligomerization of GPCRs and the localization of GPCRs in lipid rafts represent two emerging concepts important to many aspects of GPCR function. Future work aimed at integrating these overlapping processes will further our understanding of this important group of cell surface receptors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».