Use of a Target‐Mediated Drug Disposition Model to Predict the Human Pharmacokinetics and Target Occupancy of <scp>GC</scp>1118, an Anti‐epidermal Growth Factor Receptor Antibody
Notice bibliographique
Résumé
Abstract GC1118 is an anti‐epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibody that is currently under clinical development. In this study, the pharmacokinetics (PK) of GC1118 were modelled in monkeys to predict human PK and receptor occupancy (RO) profiles. The serum concentrations of GC1118 and its comparator (cetuximab) were assessed in monkeys with a non‐compartmental analysis and a target‐mediated drug disposition (TMDD) model after intravenous infusion (3–25 mg/kg) of these drugs. The scaling exponent of the EGFR synthesis rate was determined using a sensitivity analysis. The human cetuximab exposures were simulated by applying different exponents (0.7–1.0) for the EGFR synthesis rate in the allometric monkey PK model. Simulated Cmax and area under the curve values therein were compared with those previously reported in the literature to find the best exponent for the EGFR synthesis rate in human beings. The TMDD model appropriately described the monkey PK profile, which showed a decrease in clearance (CL; 1.2–0.4 ml/hr/kg) as the dose increased. The exponents for CL (0.75) and volume of distribution (Vd; 1.0) were used for the allometric scaling to predict human PK. The allometric coefficient for the EGFR synthesis rate chosen by the sensitivity analysis was 0.85, and the RO profiles that could not be measured experimentally were estimated based on the predicted concentrations of the total target and the drug–target complex. Our monkey TMDD model successfully predicts human PK and RO profiles of GC1118 and can be used to determine the appropriate dose for a first‐in‐human study investigating this drug.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».