Evaluation of drug-mediated arrhythmic changes in spontaneous beating cardiomyocytes by AFM
Notice bibliographique
Résumé
Arrhythmia caused by drug-induced cardiotoxicity is among the leading reasons for late-stage drug attrition and is therefore a core subject in safety testing of new compounds. Alternative methods such as surface and interface characterization approaches for assessing the drug-mediated cardiotoxicity should be promoted, in order to reduce, refine and replace the use of laboratory animals. Here, we investigate the possibility of using known human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) channel blockers to induce irregular beating patterns in the mouse and human induced pluripotent stem cell-derived (miPSC and hiPSC) cardiomyocyte (CM) model systems. An AFM-based approach was developed to precisely monitor the beating interval and rate of cardiomyocytes. Verification was implemented using three individual cardiovascular compounds to validate the potential application of this AFM approach as a complementary drug screening tool. Consistent with previous reports, isoproterenol increased the beating rate, with a more pronounced effect in the mouse CMs, nifedipine increased the beating rate in a dose-dependent manner, and sotalol induced arrhythmias with a significant variation in beating interval responses at increasing concentrations. The results of this initial study show that accurate analysis of individual drug-mediated effects can be achieved using our method, comparable to previous reports, and that a well-controlled AFM test of ion channel manipulation on human and murine-derived cardiomyocytes can be performed for investigation on multi-compound effects. Preliminary results indicate that the hERG blocker E-4031 can stimulate irregular, arrhythmic beating patterns in the cardiomyocytes from both species, and that immediate subsequent treatment with the hERG enhancer nicorandil can rescue these back to regular beating patterns, similar to those observed when the cells were untreated. This approach has not been extensively reported, and the use of our AFM system provides a platform to further investigate compound-induced ion channel effects in cardiomyocytes for potential application in pre-screening drug development stages.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».