Feasibility of monitoring response to the PARP inhibitor rucaparib with targeted deep sequencing of circulating tumor DNA (ctDNA) in women with high-grade serous carcinoma on the ARIEL2 trial.
Notice bibliographique
Résumé
5549 Background: TP53 mutations are present in > 97% cases of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). Detection of TP53 mutations in ctDNA extracted from plasma has the potential to monitor disease course and treatment response. We have developed targeted amplicon deep sequencing (TADS) to detect low frequency mutations throughout the TP53 gene in ctDNA. Rucaparib is a potent PARP inhibitor in development for treatment of tumors with HR pathway deficiency. We used TADS to assess TP53 mutant allele fraction (MAF) in ctDNA from patients in ARIEL2, a phase II study of rucaparib for treatment of relapsed HGSOC (NCT01891344). Methods: Plasma samples (n = 65) were collected from 18 patients during screening, on day 1 of each cycle, and at the end of rucaparib treatment. DNA extracted from plasma underwent TADS of TP53 (median depth 6916×). FFPE tumor specimens were profiled using an NGS-based assay with a targeted gene panel including TP53. Response was assessed by RECISTv1.1 and GCIG CA-125 criteria. Results: Concordant TP53 mutations were detected in tumor and ctDNA from plasma of all 18 patients. Median TP53 MAF at screening and cycle 1 day 1 was 5.1% (IQR 1.1–17.5, n = 16) and 3.8% (IQR 0.68–10.3, n = 16), respectively. 14 patients were evaluable for response between cycle 1 and 2 (missing sample n = 2; TP53 MAF < 0.5% n = 2). 7/9 patients with > 50% reduction of TP53 MAF in ctDNA at cycle 2 achieved a RECIST PR (see Table); this included 5/6 patients with either a germline or somatic mutation in BRCA1/BRCA2. No patients with < 50% reduction at cycle 2 (n = 5) achieved RECIST response. Conclusions: Noninvasive detection of TP53 mutations by TADS is feasible, using plasma samples collected from women with relapsed platinum-sensitive HGSOC participating in an international multicenter trial. ctDNA is a promising biomarker for monitoring response to the PARP inhibitor rucaparib and will now be explored in all ARIEL2 subjects. Clinical trial information: NCT01891344.% TP53 MAF change C1-C2 Mutation status* RECIST Response −100 gBRCA1 PR −100 WT PR −96 gBRCA2 PR −88 sBRCA2 PR −80 gBRCA1 PR −74 WT PR −74 WT SD −66 WT SD −54 gBRCA1 PR −39 WT PD −18 WT SD −11 WT PD +86 WT PD +188 sBRCA1 SD *g, germline; s, somatic
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».